整合酶抑制剂临床应用专家共识最全版文档格式.docx

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HIV-1在人体细胞内的复制过程包括4个环节：

附着和进入、反转录和整合、转录及翻译、成熟及出芽。

在这些过程中，需要多种酶的参与，其中整合酶对反转录形成的HIV-1DNA的3′末端进行处理，催化链转移反应，介导HIV-1DNA永久性整合到宿主DNA中，这是HIV感染人体的关键环节。

INI通过抑制链转移反应阻断HIV的复制过程，因此又称为整合酶链转移抑制剂（integrasestrandtransferinhibitors，INSTI）[9]。

目前上市的INSTI有拉替拉韦（raltegravir，RAL）、艾维雷韦（elvitegravir，EVG）、多替拉韦（dolutegravir，DTG）和bictegravir（BIC）（我国尚未获得批准）[1]，同时还有在研的长效制剂cabotegravir（CAB）[10]。

INSTI作为目前艾滋病治疗的核心药物，具有抗病毒疗效高、抑制病毒速度快（平均4周左右即可将HIVRNA降至50拷贝/mL，甚至以下）、耐受性好等优点[11,12,13,14]。

目前HIV对INSTI原发性耐药罕见，但INSTI治疗失败的患者也可出现治疗后耐药，DTG及BIC具有相对更高的耐药屏障[15,16]。

除了RAL外，DTG、BIC和EVG都有单片复方制剂。

INSTI的特点见表1。

表1

整合酶抑制剂的特点[1,6]

二、INI在初治患者中的应用

目前国际指南均推荐2种核苷类反转录酶抑制剂（nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTI）联合1个INSTI作为多数初治患者的优选方案，已上市的几种INSTI均可以作为初治患者的首选治疗选择。

表2列举了目前各大国际指南推荐的优选初治方案及注意事项。

通常情况下，方案中的恩曲他滨（emtricitabine，FTC）可换成拉米夫定（lamivudine，3TC）,如无肾或骨骼方面的禁忌证，替诺福韦艾拉酚胺（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）可用富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovirdisoproxilfurnarate，TDF）替换。

BIC上市时间较短，目前仅在美国获批，美国国际抗病毒协会（InternationalAntiviralSociety-USA，IAS-USA）2018年指南已将其纳入初治患者治疗选择方案中。

临床实践中应根据患者的病情、有无合并感染和肿瘤、基础疾病状况、药物之间相互作用、患者依从性、病毒耐药特点（尤其是当地人群中HIV耐药状况）、药物可及性、药物耐药屏障及不良反应等情况综合考虑后来制定ART方案。

表2

国际指南推荐的优选初始治疗方案

三、INI在经治患者中的应用

1．病毒学失败患者的管理：

出现治疗失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物间相互作用、药物耐受性等情况，其中依从性是治疗成败的决定因素。

若除去上述因素后仍未达到HIVRNA抑制，则需进行HIV耐药检测，并根据耐药检测结果调整治疗方案。

二线治疗方案的选择原则是使用至少2种、最好3种具有完全抗病毒活性的药物。

具有完全抗病毒活性的药物可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的较新的药物，如NNRTI中的依曲韦林（etravirine，ETR）、蛋白酶抑制剂（proteinaseinhibitor，PI）中的DRV或者INSTI中的DTG和BIC；

也可是新型作用机制的ARV如融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂等。

如HIV存在某些耐药突变，某些药物如DTG、达芦那韦/利托那韦（darunavir/ritonavir，DRV/r）和洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r）需要2次/d给药以提高血药浓度。

由于增效的蛋白酶抑制剂（boostedproteaseinhibitor，bPI）加另外活性药物可降低大多数患者（包括初治和经治患者）的病毒载量，且具有较高耐药屏障，推荐的二线方案中常建议包含一个完全活性的bPI和一个之前未曾使用过的药物种类（如INSTI、融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂）或NNRTI（如ETR）[4]。

INSTI为病毒学失败的经治患者提供了新的选择，INSTI在经治患者中有良好的抗病毒疗效。

有研究显示，对于病毒学失败的患者，bPI＋RAL非劣效于bPI＋2种NRTI[4]。

Aboud等[17]的DAWNING研究首次前瞻性比较了含DTG与含bPI的二线方案的疗效和安全性差异，48周结果显示，对于应用NNRTI＋2种NRTI作为一线治疗失败的患者，DTG＋2种NRTI（至少1种NRTI具有完全活性）的病毒学疗效显著优于LPV/r＋2种NRTI（至少1种NRTI具有完全活性），且表现出了更好的安全性数据。

该研究证实，DTG＋2种NRTI可作为HIV感染患者二线治疗的新选择[3,4]。

2018年WHO指南[3]推荐DTG＋2种NRTI作为依非韦伦（efavirenz，EFV）或奈韦拉平（nevirapine，NVP）＋2种NRTI治疗失败后的首选二线方案。

临床上需根据患者既往抗病毒治疗情况以及HIV耐药检测结果来选择药物。

通常而言，不推荐在原失败方案中加用单个具有完全活性的抗病毒药物的做法。

临床实践中如耐药检测不可及，则可考虑经验性换药，选择至少1种全新的NRTI，如TDF或阿巴卡韦（abacavir，ABC）＋3TC转换为齐多夫定（zidovudine，AZT）＋3TC。

对于HIV合并HBV感染患者，如果目前方案含有TDF和（或）3TC，新方案应保留TDF和（或）3TC，同时使用其他有活性的抗病毒药物。

目前HIV对INSTI原发性耐药罕见，目前并不推荐常规对初治患者进行基线耐药检测。

INSTI治疗失败后出现对INSTI耐药少见，但临床实践中应注意观察HIV对INSTI产生耐药突变的可能。

表3列举了临床上可能出现的治疗失败情况及可考虑选择的二线ART方案。

表3

不同治疗失败方案的管理

2．病毒抑制状态下的平稳转换：

一般而言，如果患者在当前的抗病毒方案上达到病毒学抑制，不建议随意进行治疗方案的调整。

在某些特定情况下可考虑进行方案调整，如：

①通过减少药片数量和给药频率，简化治疗方案；

②改善耐受性，减少短期或长期的毒性；

③预防或减轻药物相互作用；

④在妊娠期或者在可能发生妊娠的患者中，对ART进行优化；

⑤降低治疗费用。

转换治疗应当以维持病毒抑制为基础，且不对未来的药物选择构成威胁[4]。

多个研究支持将以NNRTI或PI为基础的治疗方案转换至以INSTI如DTG、RAL或EVG为基础的方案时可以继续维持抗病毒疗效。

此外，同类药物之间如INSTI之间的相互转换理论上也是可行的[4]。

两药简化治疗目前数据尚不充分，不推荐常规采用，国际指南目前仍推荐3种药物治疗为标准治疗方案，仅用于一些少见的临床情况，如对于病毒学成功抑制，无法耐受药物不良反应的情况下，存在TDF肝肾毒性、ABC超敏反应或者心血管风险等的患者，可以考虑选择含有INSTI的2种药物方案，但应密切加强监测。

目前有一定研究数据或临床经验支持的含INSTI的简化方案：

①DTG＋RPV；

②DTG＋3TC;

③DRV/r＋RAL；

④艾维雷韦/考比司他（elvitegravir/cobicista，EVG/c）/FTC/TAF＋达芦那韦（darunavir，DRV）。

不推荐INSTI单药治疗[4]。

国内而言，许多患者在首次就诊时已经处于艾滋病期，合并诸如结核病、深部真菌感染等机会性感染或者存在肿瘤等并发症[18]。

由于目前免费抗病毒药物与这些并发症的合并用药之间可能存在药物间相互作用，这类患者此时可能需要临时应用INSTI，待机会感染治疗结束后理论上可转换成免费抗病毒治疗方案，但目前尚无临床试验证明由INSTI向bPI或者NNRTI转换的有效性及安全性。

这种情况下最好应在服用INSTI达到病毒学抑制时再进行更换，以减少病毒学失败及耐药的风险，更换药物后应加强病毒学及免疫学的检测，及早发现可能的失败而便于进行干预。

3．因不良反应而转换为整合酶抑制剂：

在多项有关RAL、EVG、DTG对比NNRTI及PI的临床试验中，INSTI表现出了相对更好的安全性，患者因不良反应而退出治疗的情况更为少见[11,12,13,14]。

建议如果患者在治疗过程中不能耐受相关不良反应（如EFV导致的中枢神经系统不良反应、皮疹、肝损害以及PI导致的消化系统不良反应、代谢异常等）可考虑换用INSTI以提高生活质量。

四、INI在特殊人群中的应用

（一）女性、妊娠或哺乳期患者

对女性HIV感染者，需要考虑到其对性激素类药物的特殊需求。

例如，月经不调需要建立人工周期，长期使用口服避孕药以及围绝经期的激素替代治疗等情况。

由于含有药物增效剂的原因，EVG/c会导致雌二醇的药物浓度降低从而影响激素效果，在女性患者的长期治疗中需要注意。

DTG和RAL与激素类药物均不存在相互作用，是更好的选择[4]。

对于HIV感染的孕妇，基于良好的疗效性和安全性数据，推荐RAL用于孕妇的治疗[4]。

目前尚无在孕妇中使用其他INSTI的充分数据，药物对人类妊娠的影响尚不清楚。

如果在妊娠中晚期诊断HIV感染，可考虑INSTI作为优先选择，快速降低病毒载量，以保证患者分娩时病毒载量维持在检测范围以下[3,4]。

基于目前的研究，EVG/c和BIC不推荐用于孕妇。

一项研究的初步结果显示，受孕期（卵子受精的阶段）暴露于DTG的孕妇其胎儿有神经管缺陷风险升高的可能。

队列中确证妊娠（无论妊娠阶段）后开始使用DTG的患者并无新生儿神经管缺陷的报告[19]。

目前尚无法确定DTG与胎儿神经管畸形发生之间的相关性，相关研究正在进行中。

当前建议在备孕阶段或无法进行有效避孕的女性应避免使用DTG，而处于第1孕期暴露于DTG的患者可考虑更换其他方案；

自第2孕期暴露于DTG的患者可无需更换方案[3,19]。

临床实践中应做好风险告知，做到知情同意。

建议DTG避免用于希望怀孕或正在备孕的育龄女性，或者性活跃且避孕方法不可靠的女性。

建议所有育龄女性在服用DTG之前进行妊娠试验检测并记录在案。

目前尚不清楚其他INSTI是否也可引起新生儿神经管缺陷，这方面仍待临床观察和研究。

对于HIV感染的哺乳期患者，如果配方奶粉喂养可及，在绝大多数情况下应人工喂养，杜绝母乳喂养和混合喂养[4]。

大鼠试验中，可见DTG、RAL和EVG在乳汁中的分泌[11,12,13]，其浓度可高于血浆浓度，但是母乳中药物的摄入剂量及药物累积对新生儿的影响均无数据。

（二）儿童、青少年和老年人患者

INSTI在此类人群中的应用数据整体不足，需要加强监测。

RAL适用于青少年、儿童、婴儿及新生儿（体质量>

2kg）。

EVG/c/FTC/TAF适用于≥12岁的青少年。

DTG可用于青少年和≥6岁的儿童。

含BIC的复合制剂BIC/TAF/FTC尚未获批用于18岁以下人群。

具体用法、用量请参照当地获批说明书[11,12,13,14]。

INSTI用于65岁及以上老年患者的数据有限。

但考虑到老年患者并发症多、合并用药复杂，必要时可考虑选择含有INSTI的方案优化治疗。

（三）肝肾功能损害患者

INSTI对肝肾功能影响小，在肝肾功能减退患者中用药注意事项参考表4。

表4

整合酶链转移抑制剂在肝肾功能损害患者中的剂量调整[11,12,13,14]

（四）HIV合并感染

1．HIV合并结核病：

应当注意INSTI与利福霉素类药物之间的相互作用。

正在接受DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者，如果合并使用利福平，则需要增加DTG（50mg，2次/d）的剂量[13]；

使用RAL合并使用利福平者，可考虑增加RAL剂量（800mg，2次/d）或维持原剂量（400mg，2次/d）[5]。

利福布汀对肝内转氨酶的诱导作用较弱，使用DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者可以考虑使用利福布汀替代利福平，无需调整剂量。

由于显著的药物相互作用，不推荐EVG/c和BIC用于HIV合并结核病的治疗[4,5]。

2．HIV合并病毒性肝炎：

对于此类患者，ART方案宜选择肝脏毒性小的药物，INSTI具有优势[4]。

但由于INSTI无抗HBV活性，对于HIV/HBV合并感染的患者，需注意同时使用具有抗HBV活性的药物。

对合并HCV感染的患者，如果临床情况许可，可先进行抗HCV治疗，后进行HIV治疗，避免药物相互作用，减少毒性累积。

如果考虑同时进行抗HIV/HCV治疗，需考虑丙型肝炎直接抗病毒药物与INSTI的药物相互作用，推荐使用DTG和RAL。

HCV的治疗应参照相应指南。

见表5。

表5

整合酶链转移抑制剂与丙型肝炎直接抗病毒药物之间的相互作用[4,5]

（五）HIV-2感染

HIV-2对NNRTI天然耐药，体外研究显示HIV-2对PI、INSTI和NRTI敏感，理论上HIV-2的治疗方案为2种NRTI＋PI或2种NRTI＋INSTI。

INSTI在体外具有很强的抗HIV-2活性，理论上可以应用于HIV-2感染者的治疗[4]，目前尚缺少INSTI治疗HIV-2感染的大型临床数据，需要积累更多的临床实践经验。

（六）吸毒人群

如何优化吸毒人群的抗病毒治疗目前还面临许多挑战，药物品种选择要考虑更小的肝脏和神经毒性及更少的药物相互作用。

INSTI不良反应小，可用于美沙酮替代治疗的吸毒人群[4,5]，但需注意EVG/c与阿片类药物的相互作用。

（七）精神类疾病患者

INSTI中枢神经系统不良反应相对比EFV明显减少，同时与精神类疾病治疗药品相互作用较少[4]，可考虑在合并用药的精神类疾病患者中使用，但选择INSTI时也应考虑其神经精神系统的不良反应。

五、INSTI的不良反应及监测

总体而言，INSTI的安全性较NNRTI和PI有较明显的改善，中枢神经系统不良反应比EFV明显减少，在血脂和消化系统方面的不良反应则明显优于PI[4,5]。

但是，INSTI在真实世界数据中还是有一些不良反应的报道，不同国家的数据有所不同。

例如，需注意DTG和RAL有发生超敏反应的可能。

DTG超敏反应情况在临床试验参加者中报道<

1%[13]。

上市后的监控报告显示，应用RAL有罕见的严重的皮肤反应和系统超敏反应。

RAL的应用与肌酸激酶升高相关，肌炎与横纹肌溶解曾被报道[4]。

临床上因INSTI不良反应而导致停药的情况相对少见。

临床研究中与INSTI相关的神经精神类不良事件（如睡眠障碍、抑郁、焦虑等）已被报道[4]。

部分研究提示，DTG导致的失眠和头痛较EVG和RAL相对多见[20,21]。

这些神经精神类不良事件的病理生理机制尚未明确，需要更多的研究数据加以证实[4]。

对于HIV的慢性管理须重视患者的生活质量，在随访中加以记录，如出现较明显的不良反应，某些不耐受的患者注意及早调整方案，谨防依从性因此下降导致治疗失败。

六、INSTI与暴露后预防（Post-exposureprophylaxis，PEP）

PEP方案的制定则主要基于临床专家的共识[22]，原则上选择疗效好、耐受性佳、服药便利的方案。

因此，INSTI是PEP的合适选择。

PEP应在高危暴露（包括职业暴露和非职业暴露）后的24h内、不超过72h采取暴露后预防用药。

目前国际指南暴露后预防方案推荐参考表6。

目前推荐的NRTI主要是TDF＋3TC（FTC）。

尽管目前指南中尚未推荐TAF＋3TC（FTC）用于PEP，但是TAF＋3TC（FTC）理论上讲也可用于PEP方案中NRTI的选择，但这方面尚需积累更多的临床数据。

表6

国际指南暴露后预防的推荐方案

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