心肌病定义及分类的变迁和扩张性心肌病的研究进展全文Word文件下载.docx

心肌病定义及分类的变迁和扩张性心肌病的研究进展全文Word文件下载.docx

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  直到1980年世界卫生组织（WHO）/国际心脏病学会联合会（ISFC）才发布心肌病的定义和分类[4]，内容简明扼要，明确提出心肌病是不明原因的心脏肌肉疾病。

将心肌病分为三大类：

扩张型心肌病（dilatedcardiomyopathy，DCM）、限制型心肌病（restrictivecardiomyopathy，RCM）和肥厚型心肌病（Hypertrophycardiomyopathy，HCM）。

另外将一些不能归入以上三种分类的心肌病称为未分类心肌病（Unclassifiedcardiomyopathy），包括部分心肌病变轻微，可能或不可能发展成明显的心肌病，指的是潜在的心肌病。

此报告中还提到了特定性心脏肌肉疾病（specificheartmuscledisease），指的是已知原因或与其它系统疾病相关的心脏肌肉疾病，但需除外高血压、肺动脉高压、冠心病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病。

特定性心脏肌肉疾病分类包括感染性疾病、代谢性疾病、内分泌疾病、心肌浸润性病变、营养缺乏性疾病、淀粉样变性、结缔组织病、中毒性疾病等。

本报告使人们对心肌病有了更清楚的认识，由于心肌病的定义和分类比较简单，易于记忆，一直到到现在仍然被沿用。

但这种分类方法并不能涵盖所有临床上出现的心肌病变，而对未分类心肌病和特定性心肌病的概括又太过笼统。

  随着对心肌病的病因和发病机制认识的不断深入，1995年WHO/ISFC对心肌病的定义和分类进行了更新[5]，更侧重心肌病的病因学和病理生理改变。

将心肌病的定义为与心脏功能失调相关的心肌疾病。

分类为扩张性心肌病，肥厚性心肌病，限制性心肌病和致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy，ARVC）。

未分类心肌病主要包括不能归入上述分类的心肌病（如弹力纤维增生症，心肌致密化不全等）和具有一种以上心肌病的特征（如淀粉样变性，高血压）。

与1980版有几点不同

（1）增加了致心律失常性右室心肌病。

（2）将特定性心脏肌肉疾病改为特定性心肌病（specificcardiomyopathies），包括了缺血性心肌病，瓣膜性心肌病，高血压性心肌病，炎症性心肌病，代谢性心肌病，全身系统性疾病（如结缔组织病，如系统性红斑狼疮、，结节性多动脉炎、硬皮病、风湿性关节炎、皮肌炎），肌营养不良，神经肌肉紊乱，过敏和中毒反应，围产期心肌病。

将缺血性心肌病，瓣膜性心肌病，高血压性心肌病均纳入特定性心肌病，这与既往和之后的分类指南有很大的不同。

  2006年美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）发布了心肌病的定义和分类[6]。

心肌病是一组与机械和/或电功能紊乱有关的多样性心肌疾病，通常（但不是固定不变的）表现为心室异常肥厚或扩张，由多种原因引起，但通常是遗传性的。

可以只累及心脏，也可以是全身性疾病的一部分，常导致心血管死亡和进展性心衰。

该指南将心肌病分为两大类：

原发性心肌病（Primarycardiomyopathies）和继发性心肌病（Secondarycardiomyopathies）。

原发性心肌病是指（遗传性、混合性、获得性）仅仅或主要累及心脏肌肉，数量相对少。

继发性心肌病是大量的各种各样的全身系统性（多器官）疾病。

继发性心肌病在过去称为特定性心肌病或特定性心脏肌肉疾病。

根据该指南，HCM是遗传性原发性心肌病，DCM是混合性原发性心肌病（即遗传性和非遗传性，因为一部分DCM与遗传有关，而另一部分DCM与遗传无关），心肌炎是获得性原发性心肌病。

  2008年欧洲心脏病学会（Europeansocietyofcardiology，ESC）对心肌病定义是心脏肌肉结构和功能异常的心肌紊乱，除外冠心病、高血压、瓣膜病、先天性心脏病引起的心肌异常。

心肌病分成特定的形态学和功能表型，即扩张性心肌病、肥厚性心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制性心肌病、未分类心肌病五种表型，每种表型再分成家族性/遗传性和非家族性/非遗传性两个亚组，家族性心肌病又分为为未识别的基因缺陷和已知的遗传性疾病，非家族性心肌病分为特发性和获得性。

在未分类心肌病中，特别提到了左室致密化不全和应激性心肌病。

与1995年WHO/ISFC心肌病分类不同的是除外了冠心病，高血压，瓣膜病、先天性心脏病。

  这两部指南在心肌病的定义上强调了心脏结构和功能的改变，分类中更注重基因遗传学的研究成果。

目前应用的心肌病分类法均存在其优势及局限性，无法涵盖心肌病各方面的特点。

而且随着对疾病的不断认识，原来被定义为原发性或特发性的心肌病可能划入继发性心肌病；

不同的心肌病可以由相同的基因突变引起；

随着疾病的进展表型会发生改变。

  2013年世界心脏联盟（worldheatfederation，WHF）根据心肌病的表型和遗传型提出了MOGE（S）分类标准[8]，M指形态功能表型，O指受累的器官，G指遗传模式，E指明确的病因（包括遗传缺陷或潜在疾病），S指心功能状态。

该分类法涵盖了心肌病的临床表现及遗传学特性，该命名的应用可以完整描述该疾病，可以表达出心肌病类型以及患者和家族成员的基本信息，当需要时还可以附加家系图，但是整个命名比较复杂。

因此，期待更加简明、具有概括性和临床实用性心肌病分类方法。

  以上我们综述了国内外权威指南对心肌病的定义和分类，心肌病作为一大类疾病，呈现多样性，不同的心肌病、同一心肌病不同的时期、基因型和表性的关系均有不同，而且随着对心肌病的不断认识，新的疾病的发现，都给心肌病的定义和分类带来困惑，因此很难做到一种分类方法满足所有的需要。

每个分类方法各有优缺点，虽然尚无统一的分类方法，但通过了解不同的定义和分类，根据临床需要选择合适的分类方法，从而加深对心肌病的认识。

二、扩张性心肌病的研究进展

（一）扩张性心肌病定义

  1980年WHO/ISFC将扩张性心肌病定义为左室或右室或双心室扩张，心室严重扩张总是伴有心肌肥厚，心室收缩功能受损，伴或不伴有心力衰竭，心室或心房节律紊乱常见，猝死可以发生在疾病的任何阶段[4]。

  1995年WHO/ISFC更改扩张性心肌病的定义为以左心室或双心室扩张和收缩功能受损为特征。

可以是特发性的、家族性/遗传性、病毒性和/或免疫性、酒精性/中毒性或与可识别的心血管疾病相关而不能用异常的负荷状态或缺血损伤所解释的心肌功能失调。

组织学非特异性。

通常表现为进展性心力衰竭，心律失常、血栓栓塞和猝死常见，可以发生在疾病的任何阶段[5]。

  2006年AHA对扩张性心肌病的定义是以心室腔扩张和收缩功能障碍为特征，左室壁厚度正常。

DCM导致进行性心力衰竭和左室收缩功能下降，室性和室上性心律失常，传导系统异常、血栓栓塞、猝死或心衰相关死亡[6]。

  2008年ESC将DCM定义为左心室扩张和左室收缩功能障碍不伴有异常的负荷状态（高血压、瓣膜病）或冠心病引起的弥漫性收缩功能受损，伴或不伴有右室扩张和功能障碍[7]。

  2013年美国心衰指南[9]，扩张性心肌病指的是一大组以心室扩张和心肌收缩力下降为特征的各种各样心肌紊乱，不存在异常负荷状态如高血压和瓣膜疾病。

  2018年中国扩张性心肌病诊断和治疗指南[10]对扩张性心肌病的定义：

DCM是一种异质性心肌病，以心室扩大和心脏收缩功能降低为特征，发病时除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心肌病等。

DCM的临床表现为：

心脏逐渐扩大、心室收缩功能降低、心衰、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。

  对扩张性心肌病的定义国内外指南虽然不尽相同，但基本上是一致的，均描述了心脏结构和功能改变，即心脏扩大和左室收缩功能下降；

室壁厚度正常或增厚，与疾病所处的不同阶段有关；

除外冠心病、高血压、瓣膜病、先天性心脏病对心脏的影响；

临床表现为心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死。

（二）扩张性心肌病的分类

  1980年WHO/ISFC心肌病定义和分类报告未对DCM进行分类[4]。

  1995年WHO/ISFC心肌病定义和分类报告对扩张性心肌病只是进行了简单的分类：

特发性的、家族性/遗传性、病毒性和/或免疫性、酒精性/中毒性或与可识别的心血管疾病相关而不能用异常的负荷状态或缺血损伤所解释的心肌功能失调[5]。

  2006年AHA将扩张性心肌病分为原发性和继发性[6]。

原发性DCM指病变只局限于心脏或以心脏病变为主，分为遗传性、非遗传性和获得性；

继发性DCM指心肌损害是全身性疾病或多器官疾病引起的。

  2008年ESC将扩张性心肌病分为家族遗传性和非家族遗传性[7]。

  2018年中国扩张性心肌病诊断和治疗指南[10]将扩张性心肌病分为原发性扩张性心肌病和继发性扩张性心肌病。

原发性扩张性心肌病分为家族性扩张性心肌病（familialdilatedcardiomyopathy，FDCM）、获得性扩张性心肌病和特发性扩张性心肌病。

  （三）流行病学特点

  DCM是心肌病的常见类型。

不同的地区和种族DCM的患病率不同，一项来自美国1975－1984年的调查数据[11]显示DCM的患病率是36.5/100，000，也就是2，700人中有1例DCM患者。

男女比率是3.4：

1。

2002年中国的抽样调查[12]显示DCM患病率约为19/100,000。

各年龄均可发病，好发于30－40岁，也可见于儿童。

1990年欧洲报道[13]DCM的5年病死率为15－50％。

2014年中国一项报道[14]显示DCM的病死率为42.24％。

来自欧洲的数据显示至少25％患者表现为家族性常染色体显性遗传[15]。

美国的一项研究[13,16]显示大约20－35％的DCM患者为家族性，虽然表型多种多样，但主要是常染色体显性遗传，伴X连锁常染色体隐性遗传，线粒体遗传病少见。

  DCM是心力衰竭的第三大原因，所以在心力衰竭指南中DCM作为心衰的病因经常被描述，但在临床实践和多中心心衰试验中，心衰的病因学分类通常分为缺血性和非缺血性心肌病[17]，扩张性心肌病指的是非缺血性心肌病，可能包含了由于容量或压力负荷过重引起的心肌病，如高血压和瓣膜疾病，并非是指南中定义的DCM，因此在解读时应予以注意。

  （四）临床表现

  扩张性心肌病早期可没有症状，逐渐进展而出现症状。

主要的临床表现包括进展性心力衰竭、心律失常（快速性和缓慢性心律失常）、血栓栓塞或猝死[6]。

  Pinto等[18]建议根据DCM的病情进展过程将DCM分为临床前期和临床期。

临床前期分为三个阶段：

（1）家属患有DCM或低动力非扩张性心肌病（Hypokineticnon－dilatedcardiomyopathy，HNDM），患者没有心脏表现，只是基因突变携带者或AHA（抗心肌自身抗体）阳性，没有左室异常，没有心律失常。

（2）单纯心室扩张，没有低动力状态，伴或不伴有基因突变或AHA阳性。

（3）各种心律失常或传导功能障碍。

临床期分为两个阶段：

（1）低动力非扩张性心肌病，有低动力状态，没有心脏扩大。

（2）左室扩张伴低动力（LVEF＜45％）。

低动力非扩张性心肌病：

左室或双心室收缩功能下降（LVEF＜45％）但没有扩张。

此分期方法旨在对DCM患者的早期识别和早期治疗。

  （五）辅助检查

  1.生物标记物

（1）DCM遗传标记物

  DCM特别是FDCM通常由基因突变引起，如细胞骨架/肌纤维膜、核被膜、肌节、转录协同激活蛋白。

最常见的可能是核纤层蛋白A/C基因，编码核被膜介导丝状蛋白，也与传导系统疾病相关。

X－连锁DCM是由Duchenne肌营养不良基因变异引起。

DCM编码收缩性肌节蛋白的突变基因与肥厚性心肌病（Hypertrophycardiomyopathy，HCM）相同，包括心脏肌动蛋白、原肌球蛋白、心脏肌钙蛋白T和C、肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白C、Z、盘状蛋白编码基因等[19]。

二代测序技术用于检测FDCM的基因。

（2）DCM免疫标记物

  抗心肌抗体（anti－heartautoantibody，AHA）是机体产生的针对自身心肌蛋白分子抗体的总称，常见的5种抗体为：

抗线粒体腺嘌呤核苷异位酶（ANT）抗体（即抗线粒体ADP/ATP载体抗体）、抗肾上腺素能β1受体（βAR）抗体、抗胆碱能M2受体（M2R）抗体、抗肌球蛋白重链（MHC）抗体和抗L－型钙通道（L－CaC）抗体。

这些抗体均具有致病作用。

AHA检测阳性反映患者体内存在自身免疫损伤，常见于VMC及其演变的DCM患者[20]。

  （3）B型脑钠肽（B－typenatriureticpeptide，BNP）和N－末端脑钠肽前体（N－terminalpro－brainnatriureticpeptide，NT－BNP）

  可以用于DCM心衰的诊断、严重程度和预后[21]。

  2.心电图

可见快速性和缓慢性心律失常，如房性或室性期前收缩、心房颤动、室性心动过速和传导阻滞等；

部分表现为ST－T改变、R波递增不良，少数可见病理性Q波、低电压等[22]。

  3.胸部X线

  心影向左侧或双侧扩大，心胸比＞0.5。

常伴有肺淤血、肺水肿、肺动脉高压或胸腔积液等表现[23]。

  4.超声心动图

  超声心动图是诊断和评估DCM常用重要检查方法。

主要表现为：

（1）心脏扩大：

以左心室扩大为主，后期各心腔均有扩大、常合并有二尖瓣和三尖瓣反流。

（2）左室壁运动减弱：

呈弥漫性运动减弱、室壁相对变薄。

（3）左室收缩功能下降：

左室射血分数（LVEF）＜45％，左室短轴缩短率（LVFS）＜25％；

（4）附壁血栓：

多发生在左室心尖部[24]。

  5.心脏磁共振

  心脏磁共振（cardiacmagneticresonance，CMR）检查[25－26]不仅可以准确检测心肌功能，而且能清晰识别心肌组织学特征（包括心脏结构、心肌纤维化瘢痕、心肌活性等），是诊断和鉴别心肌疾病的重要检测手段，对DCM风险的评估及预后的判断具有重要价值。

  6.放射性核素扫描（ECT）

  放射性核素心血池扫描可见舒张末期和收缩末期左心室容积增加，LVEF降低。

运动或药物负荷心肌灌注显像可用于排除冠脉疾病引起的缺血性心肌病[27]。

  7.冠状动脉CT血管成像（CTA）和冠脉造影

  冠脉CTA和冠脉造影主要用于排除缺血性心肌病[28－29]。

  8.心内膜心肌活检[30]

  心内膜心肌活检用于DCM诊断目前尚有争议，主要是敏感性差而且是有创检查，必要时有助于寻找心肌病的病因。

  （六）诊断标准[31]

  具有心室扩大和左室收缩功能降低的客观证据并除外缺血性心脏病、高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病，即可诊断DCM。

心室扩大和左室收缩功能降低的客观证据:

左心室舒张末内径（LVEDd）＞50mm（女性）和LVEDd＞55mm（男性）；

LVEF＜45％（Simpsons法），LVFS＜25％。

  DCM病因诊断相对比较复杂，可以参考2018年中国扩张性心肌病诊断和治疗指南10。

  （七）治疗

  主要包括药物治疗和器械辅助治疗。

  1.药物治疗主要针对心力衰竭、心律失常、预防血栓栓塞和心源性猝死9。

  2.器械辅助治疗

（1）心衰的心脏再同步化（CRT）或CRTD[32]CRT可恢复正常的左右心室及心室内的同步激动，减轻二尖瓣反流，增加心输出量，改善心功能。

（2）置入式心脏转复除颤器（ICD）[33]ICD能降低猝死率。

  （3）左室辅助装置（LVAD）[34]部分患者尽管采用了最佳治疗方案仍发展至心衰晚期，在等待心脏移植期间可考虑使用左室辅助装置进行短期过渡治疗。

  3.其它

（1）免疫学治疗[35,36]免疫性DCM是获得性DCM最常见的类型，因此免疫学治疗是一个发展方向。

（2）干细胞治疗[37]目前尚有争议。

  （3）心脏移植[38]DCM是心脏移植最常见的病因，用于难治性心衰内科疗无效时。