版子宫颈癌腹腔镜手术治疗的中国专家共识.docx

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版子宫颈癌腹腔镜手术治疗的中国专家共识

2020版子宫颈癌腹腔镜手术治疗的中国专家共识

  2018年10月31日，《新英格兰医学杂志》（theNewEnglandJournalofMedicine，NEJM）线上刊发了两项比较早期子宫颈癌微创手术和开腹手术患者生存结局的临床研究［1－2］，其中1项是国际多中心Ⅲ期临床随机对照试验（RCT）——子宫颈癌腹腔镜手术路径研究（laparoscopicapproachtocervicalcancer，LACC），另1项是基于美国国家癌症数据库（NationalCancerDatabase，NCD）以及美国国立癌症研究所的监测、流行病、最终结果（surveillance，epidemiology，andendresults，SEER）数据库关于子宫颈癌微创手术的真实世界研究（NCD－SEER－RWS），其结果显示，微创手术患者的复发和死亡风险均显著高于开腹手术患者。

这两项研究结果引发了世界范围内对子宫颈癌微创手术的广泛关注和热烈讨论。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南2019年V2版指出，应该明确告知患者微创手术的缺陷和不足，由患者自己选择手术途径。

随着后续证据的增加，NCCN指南2019年V3版、V4版进一步更新为早期子宫颈癌手术治疗的标准和经典途径是开腹［3］。

2019年2月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了安全通讯，敦促肿瘤学界在使用机器人辅助手术设备（包括乳腺切除术和其他恶性肿瘤相关手术）改善妇女健康时应谨慎［4］。

而欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）在LACC研究结果发布后，官方网站发布了关于子宫颈癌微创手术的ESGO声明［5］，先是声明“禁止微创手术是鲁莽的，但是需要严格监控”，但随后于2019年5月27日更新声明为“开腹途径是金标准”。

有趣的是，ESGO更新的声明中并没有完全禁止微创手术，指出子宫颈癌所有的微创手术处理过程都需要前瞻性记录，只能在高度专业化的医疗中心由训练有素的手术医师施行；如果患者知情并接受微创手术，需要尽可能地避免肿瘤细胞在腹腔内逸出；必须充分告知患者关于两种手术途径在生存、并发症以及生命质量方面的前瞻性和回顾性研究证据。

  对于中国的妇科医师，一方面，子宫颈癌微创手术（指腹腔镜手术）长期以来得到了医师和患者的高度认可和广泛开展；另一方面，上述研究结果提示子宫颈癌微创手术的疗效相对较差。

这让大家对子宫颈癌手术途径的选择感到十分困惑。

郎景和院士的十二字指导意见“平静对待、十分重视、更好发展”及时指出了对待这个问题应有的态度和努力的方向。

在此基础上，由郎景和院士牵头，陈春林、刘萍具体组织的“国际子宫颈癌腹腔镜手术治疗临床研究大会”于2019年10月10—13日在广东省珠海市召开（以下简称珠海子宫颈癌国际会议）。

会议邀请了美国安德森癌症中心的LACC研究设计者、实施者和论文撰写者PedroT.Ramirez教授，日本专家，以及国内众多妇科肿瘤专家、妇科腹腔镜专家、病理学专家、解剖学专家、流行病学专家、统计学专家等近百人，围绕子宫颈癌腹腔镜手术治疗问题进行了热烈的讨论，形成了“子宫颈癌腹腔镜手术治疗的中国专家共识”。

一、中国子宫颈癌腹腔镜手术开展现状的调查

  NEJM刊发的LACC和NCD－SEER－RWS两个临床研究中，子宫颈癌微创手术是指机器人手术和腹腔镜手术。

在美国，子宫颈癌机器人手术占比逐年增高，而腹腔镜手术的占比逐年下降。

研究显示，美国子宫颈癌机器人手术占比自2007年开始（为0）到2010年上升至10.2％［6］，随后快速上升，从2012年的31.5％升高至2015年的41.4％，而腹腔镜手术占比由2012年的7.9％下降至2015年的6.0％［7］。

我国子宫颈癌机器人手术只占很小的一部分，腹腔镜手术占绝对优势。

但是中国子宫颈癌腹腔镜手术开展的状况如何并不十分清楚，为此国内学者组织了相关调查。

  中国子宫颈癌临床诊疗大数据项目于2015年3月8日启动（以下简称1538项目），1538项目对全国37家大中型医院2004—2015年连续住院的接受腹腔镜手术及开腹手术的子宫颈癌患者进行分析，发现腹腔镜手术占比2004年仅为0.35％且上升缓慢，2009年达10.00％并开始迅速上升，2015年上升至49.31％［8］。

提示，子宫颈癌腹腔镜手术自2009年开始在中国广泛开展。

医师和患者对子宫颈癌腹腔镜手术接受度高的1个重要的原因是，腹腔镜手术具有视野清晰、解剖清楚、出血少、恢复快、住院时间短等优点，因此，贸然停止子宫颈癌腹腔镜手术确实有实际困难，不太符合中国的国情。

二、客观平静地对待LACC研究的结果和质疑

  LACC研究结果发布后，在国内外的学术界引起了极大的轰动，赞成者有之，反对者有之，更多的是持有质疑的态度，主要疑问点集中在：

（1）复发仅发生在33个医疗机构中的14个医疗机构；

（2）每个参与医疗机构平均每年仅贡献约2例患者的资料；（3）部分数据存在缺失的情况；（4）对子宫颈癌腹腔镜手术医师的技术及经验的质疑；（5）没有提供关于是否使用举宫器的信息。

  珠海子宫颈癌国际会议的与会专家认为，尽管目前RCT是最为严谨的临床研究设计，但是根据Cochrane临床证据分级（2001年），证据级别最高的并非单个RCT（Ⅰb级），而是同质RCT的系统评价（Ⅰa级），说明，单个RCT也可能出现偏倚，尤其是手术相关的RCT。

手术治疗基于RCT证据的可能性只有药物治疗的一半，因为手术治疗中存在诸多药物治疗所没有的混杂因素，如术者的手术技巧、手术器械、手术环境、团队经验、并发症处理、术后辅助治疗等，这些因素的差异会影响RCT研究的严谨性和结果的可靠性［9］。

  为真实还原临床试验的研究过程、权威解读临床试验结果、准确回答大家的疑问，珠海子宫颈癌国际会议邀请了LACC的主要研究者PedroT.Ramirez教授对LACC研究结果做了更加深入的报告，并现场解答关于LACC研究的疑问，主要有以下5个问题：

（1）关于数据存在缺失的问题。

LACC研究中，30％的患者在病理分级以及病灶浸润深度方面存在信息缺失，其实大家质疑所指的数据缺失是指术后病理信息，在所有患者中有21％的患者在子宫广泛性切除术后没有可见病灶，而这些患者均为锥切术后行腹腔镜手术的，因此，从术后病理信息中无法区分病理分级以及确认浸润深度；缺乏的信息量与许多前瞻性临床试验非常一致，都在7％~10％之间。

（2）“每个参与医疗机构只有2例患者”的说法不准确。

多个医疗机构进行随机前瞻性研究时，并不是每个研究都会招募相同数量的患者，而是通过总病例数除以参与机构数再除以总年数的评估方法，该方法不正确。

在讨论大型RCT结果的临床实践意义时，不能仅仅盯在样本量上，不能把样本量和统计学显著性与干预效果大小混为一谈，干预的临床价值在于其疗效的大小，不是样本量的大小。

增加RCT的样本量，只可以增加测量的稳定性。

（3）“复发仅发生在33个医疗机构中的14个医疗机构”的原因并不是这14个医疗机构的医师技术比较差，而是这14个医疗机构招募了所有患者的71％。

（4）LACC研究中开腹子宫广泛性切除术做得好，所以显得微创子宫广泛性切除术看起来效果不好。

其实，LACC研究中开腹手术的无瘤生存率（disease－freesurvival，DFS）与其他已发表的研究中的DFS相似。

（5）没有提供关于是否使用举宫器的信息。

这个信息与DFS率无关，NEJM不希望这个信息出现在论文中，认为其与DFS无关，这就是作者不在论文中进行报告的原因。

三、重视LACC研究及其他研究的结果

  首先，应该清醒地认识到NEJM在同一期上发表两篇同一主题论文的意义，1篇是RCT研究（LACC研究属于RCT研究）结果，另1篇是RWS研究结果。

RCT研究是公认的最为严谨的研究方法，良好的RCT研究所获得的结果是A级推荐强度，LACC研究虽然是因为中期评估腹腔镜手术患者预后差、死亡率高而被终止，但正因为如此，证明其研究的严谨性、科学性，其结果是可信的；同时，在统计学上也是设计严谨、结果可信的。

RWS研究方法是2016年获得美国FDA批准、可以用于器械和药品上市试验的研究方法，中国国家药品监督管理局药品审评中心于2019年5月29日发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，也承认RWS研究结果。

当RCT和RWS的研究结果是相向性时（即同为阳性或者同为阴性）其证据为最高推荐强度。

NEJM发表的RCT和RWS研究结果是同为阳性结果，其证据是最高推荐强度，因此，必须十分重视这个研究结果。

而且，随后的其他研究也认可这个结论，国际上的多个指南也根据这些研究结果修正了指南的相应内容。

中国1538项目中关于8490例Ⅰa1［淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阳性］~Ⅰb1期子宫颈癌腹腔镜、开腹手术肿瘤学结局的RWS研究［10］显示，

（1）子宫颈癌腹腔镜手术患者的5年DFS低于开腹手术，腹腔镜手术是早期子宫颈癌患者复发的独立危险因素，与LACC研究的结果［1］相同；

（2）子宫颈癌腹腔镜手术患者的5年总生存率与开腹手术比较无差异，腹腔镜手术不是早期子宫颈癌患者死亡的独立危险因素，这个结果与LACC研究结果［1］有所不同。

四、在LACC研究的基础上更好地发展和改进腹腔镜技术

  LACC研究的主要研究者的回应反映了LACC研究的真实情况，LACC研究中子宫颈癌微创手术的肿瘤学结局差于开腹手术，但是未能明确回答具体原因，因为该研究设计回答的问题并不包括这一部分。

因此，可以根据目前所发现的问题，进行进一步的研究和改进。

  2019年5月在《美国医学会杂志》（theJournaloftheAmericanMedicalAssociation，JAMA）发表了腹腔镜远端全胃切除术治疗晚期胃癌的多中心研究（CLASS－01）［临床试验注册号（NCT）01609309］的结果，认为腹腔镜远端全胃切除术治疗局部晚期胃癌的3年DFS并不低于开腹手术［11］。

这提示了一个有趣的问题，同一种技术——腹腔镜技术，在不同的恶性肿瘤中产生的研究结果不完全相同或者相反，由此可以推断，应该不是腹腔镜技术本身的问题，而是在使用腹腔镜技术的过程中出现的问题。

珠海子宫颈癌国际会议的与会专家经过深入讨论，认为子宫颈癌腹腔镜手术应注意以下问题。

（一）严格把握腹腔镜手术的适应证

  必须客观公正地说，目前还没有大家公认的、能够接受的、具有高级别证据支持的子宫颈癌腹腔镜手术的适应证。

但是，根据目前的研究结果和已发表的文献，越来越多的证据指向国际妇产科联盟（FIGO，2009年）的临床分期标准为Ⅰb1期、肿瘤直径≤2cm的子宫颈癌可能是腹腔镜手术的适应证，当然这些证据是单中心或者多中心的回顾性研究结果。

2019年1月，韩国的1项研究通过比较早期子宫颈癌患者开腹手术（435例）与微创手术（158例）的肿瘤学结局，结果显示，微创手术与更高的复发率相关，但是微创手术在Ⅰb1期、肿瘤直径≤2cm的子宫颈癌患者中不是不良预后的影响因素［12］。

2019年7月，韩国的另1项病例匹配研究中，对比子宫颈癌患者开腹手术（343例）与腹腔镜手术（222例）的肿瘤学结局，结果显示，总体上腹腔镜手术的预后差于开腹手术，但是Ⅰb1期、肿瘤直径≤2cm的子宫颈癌患者腹腔镜手术与开腹手术具有等效的肿瘤学结局［13］。

2020年，Chen等［14］基于1538项目的数据，对比了Ⅰb1期、肿瘤直径≤2cm的子宫颈癌患者行腹腔镜手术（963例）与开腹手术（1634例）的肿瘤学结局，结果显示，

（1）对于子宫颈鳞癌，腹腔镜与开腹手术具有相似的5年总生存率及5年DFS；

（2）对于子宫颈腺癌或腺鳞癌，腹腔镜手术与开腹手术比较有相似的5年总生存率，但其DFS较低。

（二）手术过程中自始至终坚持无瘤原则

  无瘤原则是一种理念，不是单纯的一个步骤、一种技术，如同无菌原则，有一定的规范；而一个步骤，也可