子宫颈癌的规范化诊断全文.docx

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子宫颈癌的规范化诊断全文

2021年子宫颈癌的规范化诊断（全文）

尽管WHO提出未来若干年后在全球消灭子宫颈癌，但目前子宫颈癌仍然是女性生殖道最高发的肿瘤。

目前的资料显示由于不规范的诊断而导致的不规范治疗甚至误诊误治依然不少见。

子宫颈癌的诊断从筛查到治疗决策，再到判断预后是一项系统工程，合理掌握和使用这些方法和手段将会为子宫颈癌的规范化诊断提供最科学的依据。

1　癌前诊断的规范化

1.1   子宫颈癌的规范性筛查  子宫颈癌筛查的主要目的首先是发现可治疗的、能发展成浸润性癌症的癌前病变CIN2、CIN3以及原位腺癌（AIS），从而降低子宫颈癌的发病率、死亡率以及与治疗相关的发病率。

其次是发现早期浸润性子宫颈癌，这同样有助于降低死亡率、减少治疗相关的疾病。

最优筛查方案应能够检测出可能进展为子宫颈癌的癌前病变和检测出早期子宫颈癌。

如何规范化进行子宫颈癌筛查，建议按照最新的指南筛查，即：

美国癌症协会（ACS）在CACancerJClin杂志上发表的《2020年子宫颈癌筛查指南更新》：

（1）开始筛查年龄：

25岁（强烈建议），25～65岁女性首选5年1次单独人类乳头瘤病毒（HPV）一线筛查，如果无法进行HPV一线筛查，可以采用首选5年1次HPV+细胞学联合筛查或3年1次细胞学筛查。

（2）65岁以上的女性，如果在过去25年内没有CIN2+病史，并且在之前10年内进行了充分的筛查并且结果为正常，可以终止筛查（合理建议）。

充分的筛查是指过去10年内连续2次HPV检测阴性，或者2次联合筛查双阴性，或者3次细胞学阴性，并且最近1次检查是在过去3～5年内进行的。

（3）子宫切除术后的女性：

没有子宫颈，并且在过去25年内没有CIN2及以上病变者不应进行筛查。

（4）接种HPV疫苗后的女性，应与未接种者筛查方法相同。

主要内容为：

建议25～65岁女性首选每5年通过HPV检查进行子宫颈癌一线筛查，如果无法进行一线HPV筛查，则可以每3年进行1次细胞学（俗称巴氏涂片）检查，或每5年进行1次细胞学和HPV联合检查。

ACS新指南指出，仍然保留细胞学检查的选项，是因为在某些情况下女性可能无法获得获批用于一线筛查的HPV检测。

随着逐渐向一线HPV检查过渡，未来指南将不再推荐单独进行细胞学检查或联合细胞学检查。

目前，FDA已批准两项一线初级HPV检查用于子宫颈癌筛查（2014年批准的cobasHPV，2018年批准的onclarityHPV）。

与HPV检测相比，细胞学较低的敏感性和阴性预测值影响其作为长期风险预测的效果。

国内面临的是HPV检测方法的选择，国内大多数HPVDNA倍体PCR技术缺点是对于HPV16/18和其余12种型别不同级别1～2个数量级的差异，在较低水平的病毒载量的两个型别感染时，往往只能检测出HPV16/18阳性，无法检测出其余12种亚型阳性的HPV；HPV健康携带者中约20%的多重感染比率，对于这样的样本，如果遇到低危型病毒载量高于高危型型别载量时，潜在的会发生高危型别HPV假阴性。

基于国产HPV检测均为未经FDA批准的HPVmRNA和HPVDNA检测，仅可用于与细胞学联合进行筛查，除非有充分、严格的数据支持其不同方式的使用。

同样重要的是避免检出一过性HPV感染和良性异常而导致的过度治疗和筛查相关的其他危害，避免对小于25岁的青少年女性行单独HPV检测，建议如有必要应行子宫颈脱落细胞学检测。

1.2   阴道镜检查的规范化  阴道镜检查是通过阴道镜进行可视化评估子宫颈，尤其是子宫颈转化区，以发现子宫颈病变和子宫颈癌。

在过去的50年中，阴道镜结合子宫颈癌筛查和治疗癌前病变，在降低子宫颈癌发病率和死亡率方面发挥了关键作用。

异常或不确定的子宫颈癌筛查结果，症状或体征提示可疑子宫颈癌，有子宫颈病变或子宫颈癌病史随诊的患者均应进行阴道镜检查。

阴道镜检查过程中应有目的地进行多点活检，活检部位包括醋酸白区域、化生区域或高级别病变区域。

通常在有明显醋酸白区域取活检2～4块。

单点活检可能会漏掉1/3的子宫颈病变，活检点从1个增加到2个可大幅度提高CIN2+的检出率。

但增加活检点并非盲目随机活检，应在醋酸白上皮区域活检。

阴道镜所见正常，且筛查结果显示低风险［细胞学检查＜高级别鳞状上皮内病变（HSIL）且HPV16、18阴性］，不推荐随机活检。

对于细胞学为HSIL、HPV16+、阴道镜诊断为高级别病变，可有两种选择，一种为不取活检直接治疗，另一种为阴道镜指示下多点活检。

细胞学为HSIL、不典型鳞状细胞（ASC-H）、腺上皮异常者及怀疑子宫颈管病变者均应行子宫颈管搔刮。

阴道镜检查过程中应注意几个问题，子宫颈上皮的厚度及细胞密度直接影响阴道镜医生的判断，薄的上皮容易被分类为轻度异常，厚的上皮被分类为严重的病变。

绝经后女性子宫颈上皮变薄，阴道镜检查阴性的可能性较大；而对于妊娠期妇女上皮较厚，其阴道镜图像的级别可能会更高。

所以特殊人群需结合细胞学结果及患者年龄给予更为准确的阴道镜报告。

醋酸白试验是明确病变程度，碘试验只是再次确认病变部位，因此并不是所有病人必须做碘试验。

注意特殊部位的检查，与子宫颈相邻的阴道上1/3段，其上皮对HPV同样敏感，均易发生病变。

当阴道镜检查未发现子宫颈转化区异常时，应注意阴道壁的病变，尤其是阴道后壁及后穹隆容易遮蔽的部位。

对于细胞学为HSIL、ASC-H、腺上皮异常及HPV18阳性的患者要注意观察子宫颈管，即使转化区完全可见或者阴道镜所见正常也必须行子宫颈管搔刮以排除子宫颈管病变。

对于准备行消融或激光治疗的患者即使阴道镜检查满意也必须有阴性的子宫颈管搔刮结果。

子宫颈病变未切除子宫者应密切随访3～5年，随访过程中复查TCT和HPV，任何一项阳性均应进行阴道镜检查，而高级别病变患者复发率更高。

因此，子宫颈锥切术后第1年即使复查TCT和HPV均阴性，也应至少进行1次阴道镜评估。

子宫颈癌手术切缘阴性说明手术成功，并不意味着病变不会复发。

子宫切除术后患者残端、阴道壁再次发生病变的概率是普通人的2～5倍，尤其是HPV持续阳性者患病风险更高，因此子宫切除患者在复查过程中连续出现两次HPV阳性即使TCT无异常也应行阴道镜评估。

对于阴道残端的两侧角部无法观察的患者，应进行搔刮活检。

1.3   子宫颈管搔刮术（endocervicalcanalcurettage，ECC）  子宫颈管搔刮术是子宫颈癌筛查过程中一种重要的诊断方法，由于阴道镜只能观察到子宫颈阴道部病变而无法观察子宫颈管内病变，故ECC目前多作为不满意阴道镜检查的补充手段以避免子宫颈管内病变的漏诊。

子宫颈管搔刮术的适应证主要包括：

（1）子宫颈细胞学异常，阴道镜检查不满意，尤其是绝经后女性，其鳞柱交接部多已退回子宫颈管内。

（2）子宫颈细胞学提示异常腺细胞，无论阴道镜检查是否满意。

（3）CIN子宫颈锥切术后病理提示子宫颈管切缘阳性患者。

（4）子宫颈原位腺癌行子宫颈锥切术后保留生育功能患者。

子宫颈管搔刮术需要注意几个问题：

（1）为获取足够组织以及提高诊断敏感性，行子宫颈管搔刮时应尽量使用锋利的尖端圆钝的专用刮匙，常用的刮匙直径有1.2mm、3mm、4mm，也有文献报道使用新型纤维子宫颈刷刷检代替传统刮匙同样可获得满意效果，并进一步减少创伤与痛苦。

（2）子宫颈管搔刮时小刮匙应达到2～3cm深度为宜，如果进入深度不够容易漏掉子宫颈管深部的病变，同时容易受到子宫颈外口病变影响导致假阳性。

（3）子宫颈管搔刮结果阴性并不代表子宫颈管绝对没有病变，因此当子宫颈管搔刮阴性，但细胞学检查与阴道镜活检病理不符时，有必要行诊断性子宫颈锥切。

2　浸润癌诊断的规范化

2.1   术前活检的规范化  子宫颈活组织检查用以确定子宫颈病变的性质及组织来源。

2.1.1   适应证  

（1）阴道细胞学涂片检查反复可疑或高度怀疑癌，或已查到癌细胞而须经病理证实。

（2）阴道细胞学检查虽无异常，但临床有子宫颈接触性出血而可疑癌变者。

（3）为确定子宫颈局部病灶性质者。

（4）观察和随访子宫颈病变临床治疗效果者。

2.1.2   临床体会  

（1）活检位置：

若存在子宫颈病灶，则用活检钳直接咬取病灶；若无明显可见病灶，于3、6、9、12点处依次采取子宫颈组织，活检部位应于子宫颈鳞柱交界处，或碘不着色区域，或在阴道镜下提高活检阳性率。

（2）活检前，应取干净棉球擦净子宫颈及阴道内黏液、血液等分泌物，降低假阴性率。

（3）活检组织大小以0.5cm2为宜，应包括病变组织、正常上皮及其间质以提高活检的准确性。

2.2   子宫颈锥切术的规范化   子宫颈锥切术按治疗目的分为诊断性锥切和治疗性锥切两类；按手术方法分为冷刀锥切术（CKC）和环形电切术（LEEP）两类。

2.2.1   适应证

2.2.1.1   诊断性锥切  

（1）阴道镜检查不满意。

（2）子宫颈管内病变，ECC阳性或不满意。

（3）细胞学和活检报告不符。

（4）活检病理提示高级别上皮内瘤变或可疑浸润癌。

2.2.1.2   治疗性锥切  子宫颈高级别鳞状上皮内病变CIN2［p16（+）和Ki67（+）］、CIN3。

（2）保留生育功能的子宫颈鳞癌ⅠA1期。

（3）活检确诊的子宫颈原位腺癌。

2.2.2   临床体会及常见误区  

（1）子宫切除术作为HSIL（CIN2或CIN3）治疗的首选方法并不可取。

对于年龄较大，子宫颈萎缩的HSIL患者，尽管实施子宫颈锥切术可能比较困难，仍需行子宫颈锥切术排除浸润癌可能，不可将子宫切除术作为其治疗的首选，这是导致意外发现子宫颈浸润癌的主要原因之一，应加以特别的注意。

（2）手术范围的制定应根据CIN分级、转化区类型、生育要求及锥切目的等多个因素综合考虑。

如对于年轻，有生育要求，子宫颈肥大，Ⅰ或Ⅱ型转化区的患者，应行“矮胖”型锥切；对于年老，子宫颈小或萎缩，Ⅲ型转化区的患者，应行“瘦高”型锥切。

3   子宫颈癌分期的规范化

子宫颈癌分期起源于1929年，随后于1961年FIGO首次发布了子宫颈癌临床分期，后伴随对子宫颈癌研究的逐渐深入，历经数次修订逐渐纳入子宫颈癌前病变、镜下诊断、局部晚期等概念，但是仍未改变子宫颈癌临床分期的现状。

直至2018年10月FIGO发布新的子宫颈癌分期，允许影像学检查和病理诊断结果补充临床发现，根据肿瘤大小和转移情况确定分期，新分期更倾向于临床与手术病理分期相结合（见表1）。

新的子宫颈癌分期的变化体现在以下几方面：

（1）ⅠA期不再考虑浸润宽度，仅根据浸润深度分为ⅠA1期和ⅠA2期。

（2）ⅠB期采用最大径线2cm、4cm为临界点，分为ⅠB1期（最大径线≤2cm）、ⅠB2期（2cm＜最大径线≤4cm）、ⅠB3期（最大径线＞4cm）。

（3）Ⅲ期增加ⅢC期，即所有淋巴结转移归入ⅢC期，分为ⅢC1期（盆腔淋巴结转移）、ⅢC2期（腹主动脉旁淋巴结转移）。

在临床应用中，针对新分期需要额外注意几个问题：

（1）当分期有疑问时，应划分为较低的分期。

（2）所有的分期均可用获得的影像学和病理学资料来补充临床发现，评估肿瘤大小和转移程度。

（3）初治患者根据手术后病理结果可以改变术前分期，复发患者分期不再变化。

（4）需注明ⅢC期的影像和病理发现，例如：

影像学发现盆腔淋巴结转移，则分期为ⅢC1r期，假如是病理学发现的，则分期为ⅢC1p期，需记录影像和病理技术的类型。

需要特别补充的是在2018年FIGO指南发布13个月后，国际妇产科杂志又刊登了对此前发布的FIGO2018版子宫颈癌分期中存在的错误进行更正的说明，主要是Ⅰ期和Ⅱ期中病灶浸润深度或肿瘤大小“=”临界值时的分期由采用较高分期更正为采用较低分期，在临床应用中需特别注意。

4　影像学检查的规范化

近年来子宫颈癌诊断及分期的准确率明显提高，得益于影像学技术的广泛应用，其较准确地反映了原发肿瘤宫旁浸润及淋巴结转移等情况。

合理正确地应用影像学检查对于规范化诊断子宫颈癌有重要的意义。

4.1   MRI  MRI评估子宫颈癌局部浸润深度准确率高，是FIGOⅠB期及ⅠB期以上患者治疗前评估肿瘤范围的首选方法。

T2WI是显示子宫颈癌病灶的主要序列，也是子宫颈癌分期的主要序列。

MRI的应用主要体现在：

（1）临床疑诊子宫颈病变时明确诊断，特别对于老年患者，病变多位于子宫颈管内，常规查体不易发现病灶且病理不易获得。

（2）病理确诊子宫颈癌，进行术前评估肿块大小、浸润深度以及是否累及宫体下段制定手术方案，尤其是计划保留生育功能患者评估保留子宫的安全性至关重要。

NCCN指南指出：

MRI是判断晚期子宫颈癌患者软组织和宫旁浸润最好的方法。

MRI对子宫颈癌分期的准确率为81%～92%。

ⅠA期病灶不易与正常子宫颈结构区分，MRI对ⅠA期子宫颈癌诊断价值不大，易漏诊。

MRI与术后病理对照研究发现，MRI对子宫颈癌宫旁浸润诊断的准确率为86％。

MRI在判断子宫颈癌淋巴结转移时具有较高的特异度，达90％以上，但灵敏度较低，约为44％。

4.2   CT  CT判断肿瘤及分辨肿瘤组织与正常组织的能力尚不理想。

CT对子宫颈癌的诊断率较高，但在分期中并无优势。

研究显示Ⅰ期子宫颈癌CT分期准确率仅为40％，Ⅱ期为65％，Ⅲ期为78％，Ⅳ期提高至100％，总准确率为70％。

由于子宫颈癌CT图像中较小的肿瘤（长径＜4mm）很难分辨，所以Ⅰ期准确率很低；Ⅱ期涉及CT对阴道侵犯范围及宫旁浸润诊断，准确率未见明显升高。

单独以淋巴结大小诊断淋巴结转移存在一定的假阳性或假阴性。

PET-CT对判断淋巴结转移的敏感度较高，但分辨率不及CT，若两者融合成像可以同时得到患者全身的解剖结构和代谢信息，进而指导临床治疗决策。

4.3   超声  阴道超声受肥胖、肠气干扰小，可清楚观察子宫颈癌病灶大小、位置、回声及血流分布特点，但与MRI相比仍存在很大差距。

MRI已成为子宫颈癌诊治过程中最重要的影像学检查方法。

相较其他影像学方法，MRI对术前诊断和分期具有更高的准确性。

MRI应作为子宫颈癌诊断、预测和疗效评估的重要影像学检查方法。

子宫颈癌的规范化诊断是全方位的，应严格遵循子宫颈癌的“三阶梯”诊断流程，从一线HPV的筛查到避免漏诊和误诊的子宫颈管搔刮和锥切，再到能准确判断肿瘤浸润深度和大小的影像学的合理应用，都将为规范化诊断子宫颈癌提供合理与准确的手段和方法。