第五章注射剂与眼用制剂Word格式.docx
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动脉注射(intra-arterial):
四、注射剂的质量要求
1.无菌:
不含任何活的微生物
2.无热原:
静脉及脊椎腔注射剂,应热原检查合格
3.澄明度:
不得有肉眼可见的混浊或异物
4.安全性:
毒性、刺激性动物试验
5.渗透压:
应与血浆渗透压接近
6.pH:
应与血液(pH7.4)接近,pH=4~9
7.稳定性:
物理与化学和生物学的稳定性
8.降压物质:
应符合规定,如复方氨基酸输液
第二节注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水:
药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。
制药用水:
包括以下三种
1.纯化水:
原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水,用作普通药物制剂的溶剂,洗瓶
2.注射用水:
经蒸馏制得的无热原水,用作配制注射剂的溶剂,应于制备后12小时内使用。
3.灭菌注射用水:
注射用水经灭菌制得,用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂
(一)注射用水的质量要求
1.蒸馏水检查:
酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等
2.热原检查:
(二)热原(pyrogens):
热原是微生物的代谢产物,注射后引起人体特殊致热反应。
1、组成:
微生物细胞壁外层内毒素=磷脂+脂多糖+蛋白质
2、性质:
耐热性;
滤过性;
水溶性;
不挥发性;
对强酸、碱、氧化剂,超声波敏感
3、污染途径:
溶剂;
原料;
用具;
制备过程
4、消除方法:
高温法:
250℃加热30分钟以上;
酸碱法:
用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理;
吸附法:
活性炭0.1~0.5%,白陶土与活性炭合用;
离子交换法
凝胶过滤法
反渗透法:
三醋酸纤维膜或聚酰胺膜
超滤法:
超滤薄膜过滤
5、热原检查法
(1)家兔发热试验法:
药典法定方法。
家兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。
将供试品由静脉注入家兔体内,在规定时间内观察家兔体温升高情况,超过规定限度,即认为有热原反应。
国产ZRY-1型智能热原仪,可用于热原检查。
(2)细菌内毒素检查法:
鲎试验法:
利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。
鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原,凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶,可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。
操作简单、灵敏度高,但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏,不能代替家兔法。
二、注射用油
常用油:
芝麻油、大豆油、茶油
质量要求:
气味:
无异臭、无酸败味;
色泽:
不得深于黄色6号标准比色液;
澄明:
在10℃时应保持澄明;
酸值:
游离脂肪酸--酸败程度
碘值:
不饱和键--易氧化程度
皂化值:
游离脂肪酸+结合成酯的脂肪酸总量--油种类、纯度
过氧化物:
氧化产生
三、其他注射用溶剂
1.乙醇:
<
50%,肌肉、静脉注射(氢化可的松),超过10%,肌内注射有疼痛感
2.甘油:
粘度、刺激性较大,混合使用,1~50%(普鲁卡因)
3.丙二醇:
溶解范围较广,10~60%,肌内、静脉(苯妥英那)
4.聚乙二醇:
PEG300,400,1~50%(塞替哌)
5.苯甲酸苄酯:
二巯丙醇
6.二甲基乙酰胺(DMA):
氯霉素
7.油酸乙酯:
可被组织迅速吸收,常用于激素类药物
四、注射剂的附加剂
除药物和溶剂外,所加的其他物质统称为附加剂
pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、渗透压调节剂
(一)pH调节剂
一般注射液pH宜在3~10之间,大量静脉注射液要求pH4~9之间。
常用pH调节剂:
盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠等
(二)抗氧剂
作用:
防止药物氧化变质,提高注射剂的稳定性。
常用抗氧剂:
0.1%~0.2%焦亚硫酸钠(适用于偏酸性药液)、0.1%~0.2%亚硫酸氢钠(偏酸性药液)、0.1%硫代硫酸钠(偏碱性药液)等。
(三)抑菌剂
采用低温灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备,及多剂量注射液,应加入抑菌剂。
注射量超过5ml的注射液,添加抑菌剂须审慎选择。
静脉或椎管注射用的注射液,不得加入抑菌剂。
常用抑菌剂:
0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等
(四)局部止痛剂
疼痛原因:
药物本身具有刺激性,或pH和渗透压不合适,注射时对组织产生刺激而引起
常用局部止痛剂:
1%~2%苯甲醇、0.3%~0.5%三氯叔丁醇、0.5%~2%盐酸普鲁卡因、0.25%利多卡因等。
(五)表面活性剂
作为增溶剂、润湿剂、乳化剂
常用:
聚山梨酯类(常用聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等
(六)助悬剂
混悬型注射剂的稳定剂
常用助悬剂:
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
(七)渗透压调节剂
避免溶血或刺激性
0.9%的氯化钠、5%葡萄糖溶液与血浆的渗透压相等,为等渗溶液
常用渗透压调节剂:
氯化钠、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等
常用渗透压调节方法:
1.冰点降低数据法
血浆的冰点为-0.52℃
调节药物溶液等渗,应加入渗透压调节剂的量可由下式计算:
W=(0.52-a)/b
W:
每100ml溶液中需加入量(g);
a:
药物溶液测得的冰点降低值(℃);
b:
1%渗透压调节剂的冰点降低值(℃)
例:
配制100m1的2%盐酸普鲁卡因溶液,需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?
解:
实验测得2%盐酸普鲁卡因溶液冰点下降0.24℃,即a=0.24℃。
1%氯化钠冰点下降为0.58℃,即b=0.58℃。
将a和b带入上式,得:
W=(0.52-0.24)/0.58=0.48g
即需加入0.48g氯化钠,可使100m1的2%盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。
2.氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量(E):
与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。
查出药物的氯化钠等渗当量,按下式可计算渗透压调节剂的用量:
X=0.009V-EW
X:
配成体积为V的等渗溶液需加入的氯化钠量(g);
V:
欲配制溶液的体积(ml);
E:
1g药物的氯化钠等渗当量(可由表查得或测定)
W:
配制用药物的重量(g)
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml,需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?
实验测得盐酸普鲁卡因的E=0.21,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml需要药物W=3g,代入上式得:
X=0.009×
150-0.21×
3=0.72g
即配制2%盐酸普鲁卡因注射液150m1,需加入氯化钠0.72g可调整为等渗溶液
3.溶质分子浓度法
根据Vant-Hoff’s定律,可用下式计算渗透压:
P=CRT
P:
渗透压(kPa)
C:
溶质的浓度(mol/L)
R:
气体常数=8.314
T:
热力学温度(K)
正常人血浆的渗透压平均约749.805kPa,体温37℃
计算得出:
0.29mol/L的任何非电解质溶液与血浆(或泪液)的渗透压相等
4.等渗溶液与等张溶液
等渗溶液:
与血浆渗透压相等的溶液。
是从溶液的依数性考虑,属物理化学概念。
溶血:
红细胞在低渗溶液中,水分子穿过细胞膜进入胞内,使红细胞破裂的现象。
药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗溶液,有不同程度的溶血。
等张溶液:
是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。
等张溶液中既不会发生红细胞体积改变,也不会发生溶血,是个生物学概念。
上述药物加入适量的渗透压调节剂,可得等张溶液
肌内注射可耐受渗透压:
0.45-2.7%氯化钠溶液
第三节注射剂的单元操作
一、注射用水的制备
方法:
蒸馏法、反渗透法,多种组合工艺
(一)蒸馏法
蒸馏法是制备注射用水的最经典的方法,应用广泛,也是我国药典法定的制备注射用水的方法。
供制备注射用水的原水为一次蒸馏水或去离子水。
1、蒸馏水器
①塔式蒸馏水器:
蒸发锅、隔沫装置、冷凝器
效率低、耗能高,已少用
②多效蒸馏水器各种蒸馏器以垂直或水平串接而成。
是制备注射用水的重要设备。
特点:
耗能低、产量高、质量优,有自动控制系统。
③汽压式蒸馏水器:
又称热压式蒸馏水器,主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。
同多效蒸馏水器,但电能消耗较大,国内已有生产
2、注射用水的收集和保存
接收蒸馏水时,初馏液应弃去一部分,经检查合格后,方可收集,收集时应防止空气中灰尘及其他污物落入,最好采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统。
注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存。
3、注射用水的检查
在生产过程中,一般检查氯化物、重金属、pH、铵盐。
热原一般定期检查。
可配合比电阻检查,简单快速,使用方便
(二)反渗透法(reverseosmosis)
原理:
在盐溶液上施加一个大于渗透压压力,盐溶液中的水将向纯水一侧渗透。
常用膜:
醋酸纤维素膜、聚酰胺膜
可排除有机物微粒、胶体物质、微生物、病毒、热原
一级反渗透装置可除去一价离子90%~95%,二价离子98%~99%,并能除去微生物、病毒。
二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子。
相对分子质量大于300的有机物几乎能完全除尽
(三)原水处理
(1)离子交换法
利用离子交换树脂
732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂:
RSO3-H+或RSO3-Na+,磺酸基
717型阴离子交换树脂:
RN+(CH3)3OH-或RN+(CH3)3Cl-,季胺基团
混合树脂:
水质控制:
用电导仪测定电阻,比电阻>
100万Ω.cm
化学纯度高、设备简单、节约能源,成本低
去热原作用不及蒸馏法
(2)电渗析法
在电场作用下离子定向迁移,透过具有不同选择性的离子交换膜,而达到去盐的目的。
得到水的比电阻为5~10万Ω.cm。
(3)反渗透法
二、注射液的过滤
(一)过滤的机理及影响因素
1.过滤的机理
(1)表面过滤
大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面,过滤介质起筛网作用,称为表面过滤或筛过滤。
如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。
(2)深层过滤
颗粒被截留在滤器的深层,如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器,深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。
例如砂滤棒最大孔径为2.5μm,但能除去直径1μm的细菌。
深层过滤的机理:
①过滤介质表面存在范德华力或静电引力,颗粒被吸附于孔隙内部;
②滤器具有不规则的多孔结构,孔隙错综迂回,小的微生物被截留而不易通过。
③颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成“架桥现象”
2.影响过滤的因素
药液过滤一定时间后,由于架桥作用而形成致密滤层,液体由间隙滤过。
将滤层中的间隙假定为均匀的毛细管束,那么液体的流动可用泊稷叶(poiseuille’s)公式表示:
V=pπr4t/(8ηl)
V为液体滤过容量,P为滤过压力差,r为毛细管半径,l为滤层厚度,η为滤液粘度,t为滤过时间
滤过的影响因素:
①操作压力:
压力越大则滤速越快,加压或减压滤过。
②滤液的粘度:
粘度越小,滤过速度越快,趁热滤过;
③毛细管半径:
毛细管越细,阻力越大,不易滤过;
④滤层厚度(毛细管长度):
滤速与毛细管长度成反比,故沉积滤饼的量越多,阻力越大,滤速越慢.可进行预过滤,减少滤层厚度
(二)过滤器
根据过滤介质分类:
砂滤棒、垂熔玻璃滤器、板框过滤器
粗滤常用过滤介质:
滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布
精滤:
垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯
1、砂滤棒:
对药液吸附性强,滤速快,适用于大生产粗滤
硅藻土滤棒(苏州):
成分SiO2Al2O3,质地松散
适用:
粘度高、浓度大的液体过滤
多孔素瓷滤棒(唐山):
白陶土烧结而成,质地致密
低粘度液体过滤
2、垂熔玻璃过滤器:
硬质玻璃细粉烧结而成,有漏斗、滤球、滤棒
适用于精滤或膜滤前的预滤
i)化学稳定性强,强碱和氢氟酸除外,对药液pH无影响
ii)无渣脱离现象,对药物无吸附作用
iii)易清洗,可热压灭菌
价格昂贵,质脆易破裂,后处理较麻烦
3、微孔滤膜过滤器
微孔滤膜由高分子材料制成,孔径0.25~14um
滤膜:
醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜
i)孔径小而均匀,截留能力强;
ii)质地轻而薄,阻力小、滤速快;
iii)吸附性小,不滞留药液;
iv)用后弃去,不会产生交叉污染
易堵塞,有些滤膜稳定性不理想
过滤器:
密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力
微孔滤膜性能测定:
孔径大小、分布、流速
孔径大小测定:
气泡点压力法
气泡点压力:
是滤膜孔径额定值的函数,是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。
使气泡冒出的最小压力称为气泡点。
P-气泡点压力;
σ-液体表面张力;
θ-液固间接触角;
d-微孔直径;
k-微孔形状校正系数
4、板框压滤器:
滤板、滤框、滤布
过滤面积大、截留固体多,经济耐用,滤材可任意选择,适用于大生产;
清洁麻烦
5、钛滤器:
是新发展的滤器,用钛粉末烧结而成
耐热耐腐蚀,滤速快,不易破碎,用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器,可用于预滤
(三)过滤装置
粗滤与精滤相结合
过滤装置:
高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。
1.高位静压滤过装置
压力稳定、质量好,滤速较慢。
适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过灌封。
2.减压滤过装置
用真空泵抽真空形成的负压进行滤过,适用于各种滤器。
压力不稳定,操作不当易使滤层松动,影响质量。
一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤,再经膜滤器精滤,整个系统在密闭状态,药液不易污染。
进入滤过系统中的空气必须经过滤过。
3.加压滤过装置
借离心泵或齿轮泵加压,使药液通过滤器进行过滤。
压力大而稳定,滤速快,并可使全部装置处于正压,密闭性好,空气中杂质、微生物等不易进入滤过系统,药液可反复连续滤过,滤过质量好,适用于大量生产。
注射液先经砂滤棒与滤球预滤后,再经微孔滤膜精滤
第四节注射剂的制备
一、注射剂的容器和处理方法
(一)容器种类
硬质中性玻璃(或含钡、含锆)制成的安瓿
其他式样容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)
无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器
单剂量的一次性的注射器
安瓿玻璃的组成
硬质中性玻璃:
。
硼硅酸盐玻璃。
化学稳定性好,玻璃浸提出来的成分少,适用于盛装中性或弱酸性的注射液,如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等
含钡玻璃:
耐碱性能较好,适用于盛装碱性较强的注射液,如磺胺嘧啶钠注射液。
但脆性较大、熔点较高,熔封困难。
含锆玻璃:
含有氧化锆的硬质中性玻璃,具有更高的化学及热稳定性,耐酸、耐碱性强,不易受药液的浸蚀,应用广泛。
如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿
(二)安瓿质量要求
1.无色透明:
以便澄明度、杂质、变质检查
2.热膨胀系数低:
防冷爆破裂
3.足够的物理强度:
耐受热压灭菌
4.化学稳定:
不改变溶液pH
5.熔点较低:
易封熔
6.不得有气泡、麻点、沙粒
(三)安瓿的检查:
物理检查:
外观、尺寸、内应力、折断力
化学检查:
耐酸性、耐碱性检查和中性检查
装药试验:
(四)安瓿切割与圆口:
切割要求:
颈口应整齐、无缺口、裂口、双线,且长短符合要求
大生产时一般采用安瓿自动割圆机
(五)安瓿的洗涤:
先蒸煮,再洗涤
安瓿圆口后灌注蒸馏水或去离子水,质量较差的安瓿须用0.5%醋酸或0.1%盐酸水溶液灌注,100℃加热30分钟。
使灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中,使玻璃表面的硅酸盐水解,除去微量游离碱和金属离子,提高安瓿的化学稳定性。
安瓿常用的洗涤方法:
甩水洗涤法(适用5ml以下的安瓿)
加压喷射气水洗涤法(适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤,生产采用)
(六)安瓿的干燥与灭菌
烘箱中120~140℃干燥。
盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180℃干热灭菌1.5小时。
大量生产多采用隧道式红外线烘箱:
由红外线发射器与安瓿自动传送装置两部分组成。
隧道内平均温度在200℃左右,具有高效、节能、质量好的特点。
一般小安瓿在其中十几分钟即可烘干。
二、注射液的配制与滤过
(一)配制
1.原辅料的质量要求与投料计算
必须符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度。
附加剂和活性炭等应用“注射用”规格
2.配制用具
夹层配液锅装配搅拌器,可通蒸汽加热,也可通冷水冷却。
容器材料:
中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、不锈钢及无毒聚乙烯、聚氯乙烯塑料等。
铝质材料不宜使用。
可加入少量洗液或75%乙醇放置,以免长菌,用时再清洗。
橡皮管道可置蒸馏水内蒸煮搓洗后,用注射用水反复抽洗
3.配制方法:
稀配法:
将原料药加入所需溶剂中,一次配成所需的浓度。
适用于质量好的原料
浓配法:
将全部原料药加入部分溶剂中,配成浓溶液,加热过滤,必要时也可冷藏后过滤,然后稀释至所需浓度。
适用于质量较差的原料,采用浓配法溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。
配制用注射用水:
必须新鲜,注射用水生产后必须在12小时内使用。
(二)滤过
常用的滤过器:
垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框式压滤器
注射剂生产中的滤过,一般采用粗滤与精滤相结合的方法,
砂滤棒:
多用于粗滤
垂熔玻璃滤器:
常用于注射液的精滤或膜滤器前的预滤注射剂生产
微孔滤膜过滤器:
串联在常规滤器后作为末端精滤用
高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置
三、注射液的灌封
灌封:
即灌装和封口。
灌封室是注射剂制备的关键地区,必须严格控制环境洁净度。
灌装:
灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口,灌注量应比标示量稍多,以弥补瓶壁粘附及用药时针头吸留的损失。
安瓿封口:
要求严密、不漏气,顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。
封口方法:
拉封与顶封。
灌封操作:
手工灌封、机械灌封
(一)手工灌封
安瓿灌注器:
竖式和横式两种,主要由两个单相活塞串联组成
封口:
拉封法
(二)机械灌封
大量生产多采用安瓿自动灌封机。
安瓿自动灌封机:
由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰熔封灯头、拉丝钳等组成。
灌注药液:
①移动齿板送安瓿;
②灌注针头下降;
③灌注药液入安瓿;
④灌注针头上升后安瓿离开,同时灌注器吸入药液
灌装药液后的安瓿被传送齿板传送到熔封灯处加热,拉丝钳将瓶口熔化玻璃向上拉断熔封。
最后传动齿板将熔封安瓿传送至出瓶斗
(三)通气
易氧化药物溶液在灌注时,需向安瓿中通入惰性气体,以取代安瓿中的空气。
常用的惰性气体:
氮气和二氧化碳。
1~2ml安瓿:
先灌注药液,后通气;
5ml以上安瓿:
先通气,再灌注药液,最后再通气,尽可能排尽安瓿内的残余空气
四、注射液的灭菌和检漏
(一)注射液的灭菌
熔封后的安瓿应立即进行灭菌,一般注射剂从配液到灭菌不应超过12小时。
灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择,既要保证灭菌效果,又要保证注射剂的稳定性,必要时可采取几种灭菌方法联合使用。
避菌条件较好时:
1~5ml安瓿多用流通蒸气灭菌100℃、30分钟,10~20ml安瓿100℃、45分钟。
对热稳定产品:
可以热压灭菌。
(二)检漏
对安瓿进行漏气检查。
检漏方法:
可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中(0.05%曙红、亚甲蓝或有荧光的色素),冷却时,由于漏气安瓿内部压力降低,有色溶液可由孔隙进入,使药液染色而被检出。
减压着色法,将安瓿置于密闭容器中,抽气后再放人有色溶液及空气,由于漏气安瓿中的空气被抽出,空气压力便将有色溶液压入漏气安瓿而被检出。
常用设备:
灭菌检漏两用灭菌器。
五、注射剂的质量检查
(一)澄明度检查
黑色背景,20W照明荧光灯光源下,目测检视
澄明度检测仪
(二)热原检查
家兔法,热原测试仪
鲎试验法
(三)无菌检查
(四)降压物质检查:
生物制品要求,实验动物猫
六、注射剂的印字和包装
注射剂举例
维生素C注射液(VitaminCinjection)
【处方】维生素C104g
碳酸氢钠49.0g
EDTA-2Na0.05g
亚硫酸氢钠2.0g
注射用水加到1000ml
【制法】在配制容器中,加配制量80%的新鲜注射用水,通二氧化碳饱和,然后加维生素C溶解,分次缓缓加入碳酸氢钠,搅拌使完全溶解。
加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液,搅拌均匀,调药液pH至6.0~6.2,然后加入用二氧化碳饱和的新鲜注射用水至全量,用垂熔玻璃漏斗和膜滤器滤过,溶液中通二氧化碳,并在二氧化碳或氮气流下灌封,最后以100℃流通蒸汽灭菌15分钟。
【注解】①维生素C的水溶液与空气接触,自动氧化而失去疗效,生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等多种措施。
②维生素C分子中有烯二醇式结构,显强