中国肺高血压诊治指南最全版Word文件下载.docx
《中国肺高血压诊治指南最全版Word文件下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中国肺高血压诊治指南最全版Word文件下载.docx（25页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
肺动脉高压是指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉压力正常，主要原因是小肺动脉原发病变或其他的相关疾病导致肺动脉阻力增加，表现为肺动脉压力升高而肺静脉压正常，跨肺压差需要正常，所以需要肺毛细血管楔压（PCWP）才能诊断，对应英文为“pulmonaryarterialhypertension,PAH”。
目前被划分为PH的第一大类。
特发性PAH是PAH的一种，指没有PAH基因突变和明确危险因素接触史的一类特定疾病，对应英文为“idiopathicpulmonaryarterialhypertension,IPAH”。
1.2
定义
PH是一个血流动力学概念，诊断标准：
在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压
（mPAP）≥25mm
Hg。
这个诊断标准为国内外所有PH临床试验和注册登记研究所采用[4]。
正常人mPAP为（14±
3）
mmHg，最高不超过20mmHg。
mPAP在21～24mmHg之间为临界PH[6]。
停止使用“运动时右心导管测量的mPAP>
30mmHg”作为PH诊断标准，主要原因是健康志愿者运动时mPAP也可超过30mmHg。
另外取消静息时右心导管检查肺动脉收缩压>
30mmHg的诊断标准。
根据PCWP、肺血管阻力（PVR）和CO的不同，制定PH的血流动力学分类如下[4]（表12-1）：
表12-1
PH的血流动力学分类
血流动力学特点
备注
PH
mPAP≥25mmHg
适用所有分类
毛细血管前性PH
mPAP≥25mmHg，PCWP≤15mmHg，CO正常或下降
适用第一、三、四或五大类
毛细血管后性PH
mPAP≥25
mmHg，PCWP>
15mmHg，CO正常或下降,
适用第二大类
被动性PH
跨肺压差≤15mmHg
仅由肺静脉压力增高导致
主动性PH（不匹配）
跨肺压差>
15mmHg
肺静脉及肺动脉均有病变导致压力显著增高
注：
mPAP：
肺动脉平均压；
PCWP：
肺毛细血管楔压；
CO：
心输出量；
跨肺压差
=
mPAP
–PCWP
2
PH临床分类
1973年世界卫生组织召开的第一次原发性PAH会议将PH分为原发性PAH和继发性PAH两大类。
1998年法国Evian会议根据PH的病理学特点、病理生理学特点和治疗方法的不同将PH分为五大类，并于2003年威尼斯会议对Evian诊断分类标准进行修订。
2008年在美国DanaPoint举行的第四次世界PH会议经过讨论达成共识，对PH的诊断分类进行新的更新（DanaPoint分类，表12-2）[6]。
表12-2
2008年DanaPoint
会议肺循环高压临床诊断分类
1.PAH
1.1IPAH
1.2遗传性PAH
1.2.1骨形成蛋白受体Ⅱ基因（BMPR2）突变
1.2.2活化素受体样激酶Ⅰ（ALK-1），转化生长因子-β受体Ⅲ
（endoglin）（伴或不伴遗传性出血性毛细血管增多症）基因突变
1.2.3未知基因突变
1.3药物和毒物诱导
1.4相关因素所致
1.4.1结缔组织病
1.4.2
HIV感染
1.4.3门脉高压
1.4.4先天性心脏病
1.4.5血吸虫病
1.4.6慢性溶血性贫血
1.5新生儿持续性PH
1′.
肺静脉闭塞病（PVOD）和（或）肺毛细血管瘤样增生症（PCH）
2.
左心疾病相关性PH
2.1收缩功能障碍
2.2舒张功能障碍
2.3心脏瓣膜疾病
3.
与呼吸系统疾病或缺氧相关的PH
3.1慢性阻塞性肺疾病
3.2间质性肺疾病
3.3其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病
3.4睡眠呼吸障碍
3.5肺泡低通气综合征
3.6慢性高原病
3.7肺泡-毛细血管发育不良
4.慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）
5.机制不明或多种因素所致PH
5.1血液系统疾病：
骨髓增生性疾病，脾切除
5.2全身性疾病：
结节病，肺朗格汉斯组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病，多发性神经纤维瘤，血管炎
5.3代谢性疾病：
糖原累积病，戈谢病，甲状腺疾病
5.4其他：
肿瘤性阻塞，纤维性纵隔炎，长期透析的慢性肾衰竭
DanaPoint分类区别于威尼斯分类之处有：
2.1
第一大类（PAH）
（1）取消家族性PAH诊断名称，改用遗传性PAH，原因是部分散发型特发性PAH患者尽管没有家族史，但携带特定的基因突变，而部分家族性PAH并未发现特定的基因突变。
新分类并不要求对遗传性PAH进行基因检测，因为对治疗并无帮助。
（2）对先心病相关性PAH进行临床分类和解剖-病理生理分类（表12-3）。
表12-3
先心病相关性PAH的临床分类
分类
特点
A．艾森曼格综合征
大缺损导致肺血管阻力明显增加，体-肺分流方向发生逆转或双向分流
临床表现为发绀、红细胞增多及多脏器受累等
B．体-肺分流相关性PAH
中-大缺损导致肺血管阻力轻中度增加，以左向右分流为主
休息时无发绀
C．PAH合并小缺损
存在小缺损（WHO以及欧洲心脏病学会指南等国外文件建议超声心动图评价室缺<
1cm，房缺<
2cm为小缺损；
我国部分专家建议室缺<
5mm，房缺<
10mm为小缺损），临床特点与IPAH相似
D．心脏修补术后PAH
心脏畸形修补术后仍持续存在PAH
术后明显好转，但数月甚至数年后再次明显加重，且没有明显术后残余瘘
（3）对相关因素所致PAH进行较大变动，将血吸虫病、慢性溶血性贫血（如镰刀细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、口形红细胞增多症及微血管溶血性贫血等）归于此类。
2.2
1′类
由于肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤与特发性PAH既有共同点也存在明显差异，因此难以完全与PAH分开。
2.3
第二大类（左心疾病相关）和第三大类（呼吸系统疾病或缺氧相关）未进行修订。
2.4
第四大类（慢性血栓栓塞性PH,CTEPH）
由于没有准确区分两者的标准，因此不再分为近端与远端肺动脉栓塞。
2.5
第五大类（不明机制或多种因素所致PH）
将发病机制不明的疾病归于此类，包括除溶血性贫血以外的其他血液系统疾病、全身性疾病、代谢性疾病及其他少见疾病等。
3
病理解剖
第一大类PAH的病理学特点：
主要累及直径<
500μm的小肺动脉，特征性改变包括中膜肥厚、内膜向心性或偏心性增殖和纤维化、外膜增厚以及血管周围炎症细胞浸润、复合病变（丛样病变、扩张型病变）、局部血栓形成等，而肺静脉并不受累[7]。
第1’类病理学特点：
肺静脉闭塞病主要累及肺间质内静脉和间质前静脉，表现为闭塞性纤维化病变、静脉肌化、毛细血管增殖、肺水肿、隐匿性肺泡出血、淋巴管扩张和淋巴结肿大及炎细胞浸润等，远端小肺动脉可表现为中膜肥厚、内膜纤维化和少见的复杂病变等[7]。
4
病理生物学
PAH的病理生物学特点至今尚未完全阐明。
目前认为肺血管阻力增加的机制包括：
血管收缩、肺动脉增殖和闭塞、炎症和血栓形成[8]。
血管收缩与肺动脉平滑肌细胞的钾通道功能或表达异常及内皮功能紊乱有关。
内皮功能紊乱可导致一氧化氮（NO）和前列环素等舒血管因子合成减少，而血栓素A2和内皮素-1等缩血管和促增殖因子过度表达。
另外在PAH患者血浆中发现血管活性肠肽等舒血管因子和抗增殖因子水平下降。
舒血管因子和缩血管因子稳态失衡可导致小肺动脉张力增加，内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维母细胞增殖引起小肺动脉重构，胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质合成增加。
另外炎性细胞和血小板通过5-羟色胺途径参与PAH的病理生物学过程。
5
遗传学与流行病学
目前研究证实，编码BMPR2的基因是PAH最重要的遗传易感基因。
骨形成蛋白2型受体属于转化生长因子β超家族成员，主要参与血管壁细胞增殖调控。
超过70％家族型遗传性PAH存在BMPR2基因突变，约11％～40％散发型遗传性PAH存在BMPR2基因突变。
另外还发现部分遗传性出血性毛细血管扩张症合并PAH的患者存在ALK-1或Endoglin基因突变。
我国学者也在家族性PAH家系和特发性PAH患者中发现BMPR2基因突变[9,10]。
由于PAH发病率较低，因此目前缺乏基于人群的流行病学资料。
根据近几年公布的注册登记研究结果[11,12]，估计IPAH最低发病率和患病率分别为2.4/百万成年人和5.9/百万成年人；
PAH患病率约为15～50/百万。
目前欧美PAH发病年龄有逐渐增加趋势，已由19世纪80年代的平均37岁增加到平均53岁。
在PAH疾病构成比方面，欧美特发性PAH约占46％，结缔组织病相关PAH占20％，先天性心脏病相关PAH占10％；
而目前国内PAH病因分类情况在不同临床科室差异较大，尚缺乏多中心的临床资料得以确认。
整体来讲，和欧美发达国家相比，国内先天性心脏病，尤其是艾森曼格综合征相关PAH患者所占比例明显较高，而门脉高压和HIV感染相关PAH诊断较少。
与其他发展中国家相比，我国血吸虫病相关PAH目前诊断极少，实际发病情况可能被远远低估。
6
药物或毒素危险因素
大规模流行病学资料显示部分药物或毒素与PAH的发病有关。
目前明确和PAH肯定相关的物质包括部分中枢性食欲抑制剂（阿米雷司，苯氯雷司，芬氟拉明和右芬氟拉明）及毒性菜子油；
而非常可能相关的物质包括安非他明，L-色氨酸和甲基苯丙胺。
7
诊
断
由于PH临床分类复杂，对疑诊患者应按照标准诊断流程进行评价，尤其特发性PAH需排除所有已知病因方可诊断，因此建议患者到肺血管疾病专科中心或者具有肺血管专业医师的心血管内科、呼吸内科、免疫内科或小儿内科就诊，进行全面的诊断和功能评价。
我国目前正在进行肺血管病专科医师准入制度试点工作。
建议非肺血管病专业医师在接诊到可疑PAH患者时，应及时将患者转诊到专科医师处进行诊断评价。
危重患者不宜转诊时，应邀请专科医师参与诊治。
7.1
临床表现
7.1.1
症状
PAH本身没有特异性临床表现。
根据我国特发性和家族性PAH注册登记研究结果[13]，患者就诊时最常见的症状有活动后气短和乏力（98.6％）、胸痛（29.2％）、晕厥（26.4％）、咯血（20.8％）、心悸（9.7％），其他症状有下肢水肿、胸闷、干咳、心绞痛、腹胀及声音嘶哑等。
气短往往标志PAH患者出现右心功能不全。
而当发生晕厥或黑蒙时，则往往标志患者CO已经明显下降。
需要强调，PAH患者首发症状至确诊的时间与预后有明确的相关性，因此病历采集时应准确记录首发症状的时间。
7.1.2
既往史
应重点询问有无先天性心脏病、结缔组织病、HIV感染史、肝病、贫血和鼻出血等，可为PAH临床分类提供重要线索。
7.1.3
个人史
需要注意患者有无危险因素接触史，如印刷厂和加油站工人接触油类物品、减肥药服用史及吸毒史等。
7.1.4
婚育史<
SPANg="
EN-US"
lan,>
女性要注意有无习惯性流产史，男性要注意其母亲、姐妹等直系亲属有无习惯流产等病史。
7.1.5
家族史
家族中有无其他PAH患者。
7.1.6
体征
右心扩大可导致心前区隆起，肺动脉压力升高可出现P2亢进；
肺动脉瓣开放突然受阻出现收缩早期喷射性喀喇音；
三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区的收缩期反流杂音；
晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张；
下肢水肿；
发绀；
右室充盈压升高可出现颈静脉巨大“a”波；
右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动；
出现S3表示右心室舒张充盈压增高及右心功能不全，约38％的患者可闻及右室S4奔马律。
需要强调与PAH相关疾病的特殊体征往往可提示诊断。
（1）左向右分流的先天性心脏病出现发绀和杵状指（趾），往往提示艾森曼格综合征；
差异性发绀和杵状趾（无杵状指）是动脉导管未闭合并PAH的特征性表现。
（2）反复自发性鼻出血、体表皮肤毛细血管扩张往往提示遗传性出血性毛细血管扩张症。
（3）皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸形、外周血管杂音等是结缔组织病的征象。
（4）肩胛部收缩期血管杂音往往提示肺动脉狭窄或慢性血栓栓塞性PH。
（5）两肺下野闻及血管杂音提示肺动静脉瘘。
7.2
实验室检查
7.2.1
心电图
心电图有提示PAH的诊断价值。
约87％患者心电图可提示右室肥厚，79％患者出现电轴右偏。
心电图在PAH诊断中的价值有限，其敏感性仅为55％，特异性为70％。
但根据我国开展的心电图对PAH的诊断价值探讨初步研究结果[14]，Ｉ导联S波振幅＞0.21mV诊断PAH的敏感性和特异性分别为89％和81％。
PAH很少出现室性心律失常，晚期可出现房扑、房颤等房性心律失常[15]。
7.2.2
胸部X线片检查
约90％PAH患者首次就诊时可表现为胸片异常[16]。
常见征象有：
肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏——“截断现象”；
右心房和右心室扩大。
胸部X线检查还助于发现原发性肺部疾病、胸膜疾病、心包钙化或者心内分流性畸形。
胸部X线检查对于中、重度的PAH患者有更高的诊断价值，胸部X线正常并不能排除PAH。
7.2.3
肺功能和动脉血气分析
肺功能和动脉血气分析有助于发现潜在的肺实质或气道疾病。
PAH患者肺功能往往表现出呼吸中期流速下降（MEF50可下降至50％～61％预计值），弥散功能轻、中度下降（一般为40％～80％预计值），而肺总量和残气量往往正常[17]。
结缔组织病相关PAH和PVOD/PCH的弥散功能下降尤为明显。
动脉血气分析提示氧分压一般正常或仅轻度下降，PaCO2往往下降，与肺泡过度通气有关。
7.2.4
超声心动图
超声心动图是筛查PAH最重要的无创性检查方法，在不合并肺动脉口狭窄、肺动脉闭锁及右室流出道梗阻时，肺动脉收缩压（sPAP）等于右室收缩压（RVSP）。
可通过多普勒超声心动图测量收缩期右室与右房压差来估测RVSP。
按照改良伯努利公式，右房、室压差大约等于4V2，V是三尖瓣最大反流速度（m/s）。
RVSP=4V2+RAP（右房压）[18]。
右房压可以用标准右房压5～10mmHg计算，也可以用吸气末下腔静脉塌陷程度估测右房压。
超声心动图提示PAH的征象有：
三尖瓣反流速度增加、肺动脉瓣反流速度增加、右室射血到肺动脉加速时间缩短、右房室扩大、室间隔形状及功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。
超声心动图在PAH中的诊断价值存在局限性：
估测的肺动脉收缩压往往比右心导管测量值高10mmHg以上，部分患者还可能被低估，至今缺乏诊断PH的界值等。
另外超声心动图不能用于轻度、无症状PH的筛查。
有研究发现，以三尖瓣反流速度>
2.5m/s诊断PH的假阳性率达72％，>
2.8m/s的假阳性率为29％。
超声心动图在PAH诊断中的重要价值有：
（1）
估测肺动脉收缩压。
（2）
评估病情严重程度和预后：
包括右房压、左右室大小、三尖瓣收缩期位移（TAPSE）、Tei指数以及有无心包积液等。
（3）
病因诊断：
发现心内畸形、大血管畸形等，并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高。
7.2.5
肺通气灌注扫描
肺通气灌注扫描是PH诊断流程中的重要检查项目之一，PAH时肺灌注可以完全正常，或表现为外周非节段分布的灌注缺损。
另外其诊断CTEPH的敏感性优于CT肺动脉造影，正常或轻度异常排除CTEPH的敏感性为90％～100％，特异性为94％～100％[19]。
7.2.6
胸部CT、高分辨率CT（HRCT）及CT肺动脉造影（CTPA）
主要目的是了解有无肺间质病变及其程度、肺及胸腔有无占位病变、肺动脉内有无占位病变、血管壁有无增厚、主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等。
HRCT有助于发现间质性肺疾病和肺气肿的细微病变。
HRCT是诊断肺静脉闭塞病的重要手段，特征性征象有间质性肺水肿、肺实质弥漫性毛玻璃样改变、小叶间隔增厚，纵隔淋巴结肿大等[20]。
CTPA可使大多数CTEPH确诊，还可以筛查出有肺动脉内膜剥脱术适应证的患者。
7.2.7
睡眠监测
约有15％阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并PH，故对于有可疑阻塞性睡眠障碍的疑诊PH患者应进行睡眠监测。
7.2.8
心脏MRI
可以直接评价右室大小、形状和功能等，还可以测量每搏量、CO、肺动脉扩张能力及右室厚度等参数[21]。
心脏MRI是随访期间评价血流动力学参数的重要无创手段，如与基线比较每搏量下降、右室舒张末期容积增加、左室舒张末期容积减少提示患者预后较差。
7.2.9
血液学检查及自身免疫抗体检测
对所有疑诊PH的患者均应常规进行血常规、血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体检测、HIV抗体及肝炎相关检查等，以便进行准确的诊断分类。
注意：
小部分IPAH患者抗核抗体阳性，但通常滴度<
1︰80。
7.2.10
腹部超声
有助于发现合并肝硬化和门脉高压患者。
7.2.11
心导管检查
包括左心及右心导管检查。
右心导管检查不仅是确诊PAH的金标准，也是指导制定科学治疗方案必不可少的手段。
在有经验的肺血管病诊治中心，右心导管检查并发症发生率仅为1.1％，死亡率更低于0.055％[22]。
以下指标是右心导管检查过程中所必须获得的参数[23]：
心率、体循环血压和动脉血氧饱和度。
上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压。
右心房、右心室压力（注意需测量右室舒张末压而非右室平均压）和血氧饱和度。
（4）
肺动脉压力（PAP）和混合静脉血氧饱和度（SvO2）。
（5）PCWP。
（6）CO、心指数（CI）。
（7）
全肺阻力、肺动脉阻力和体循环阻力。
（8）对疑诊门脉高压相关PAH患者还需测量肝静脉压力梯度（>
5mm
Hg提示门脉压力增高）。
对怀疑有左心疾病或部分先天性心脏病的患者，必要时可行左心导管明确诊断。
此外如右心导管测PCWP困难，可通过测量左室舒张末压来间接反映左心房压力情况（需除外二尖瓣疾病）。
对分流性先心病患者CO的计算应采用Fick方法，对无心内外分流患者CO的测量应采用温度稀释法或Fick方法。
对于同一患者，在首诊和复查时建议采用同一方法测量CO。
临床诊断PAH时，PCWP必须≤15mm
为测量PCWP和CO，推荐使用带有气囊的四腔或者六腔漂浮导管进行右心导管检查。
心导管室工作站应该配备CO测量相应插件与导线，或者单独配备血流动力学监测设备。
对肺动脉高压患者进行右心导管检查最常用的径路为右颈内静脉径路和前臂静脉径路[24]，其他径路有锁骨下静脉、股静脉等。
7.2.12
急性肺血管扩张试验
部分PAH，尤其是IPAH发病机制可能与肺血管痉挛有关，肺血管扩张试验是筛选这些患者的有效手段[25]。
研究证实采用钙通道阻滞剂（CCBs）治疗可显著改善试验结果阳性患者的预后。
另外，首次急性肺血管扩张试验总肺阻力指数下降>
50％的患者预后优于<
50％的患者。
患者首次右心导管检查时应同时进行急性肺血管扩张试验检查。
试验药物与方法：
目前国际上公认可用于急性肺血管扩张试验的药物有4种：
静脉泵入依前列醇或腺苷、吸入一氧化氮（NO）或伊洛前列素。
国外常选择NO或依前列醇进行急性肺血管扩张试验，过去我国仅有腺苷可供选择。
最近我国学者研究证实，雾化吸入伊洛前列素在筛选适合CCBs治疗的IPAH患者方面具有和静脉注射腺苷类似的效果，而且在急性肺血管扩张试验中不良反应更少[26]。
所以目前国内推荐试验药物为静脉泵入腺苷或雾化吸入伊洛前列素，使用方法见表12-4。
不能应用CCBs、硝普钠等体循环降压药进行急性肺血管扩张试验，因为这些药物缺乏肺血管选择性，在PAH患者中应用可能会造成低血压，右心衰竭加重等不良反应。
表12-4
急性肺血管扩张试验药物使用方法
药物
给药途径
半衰期
起始剂量
使用方法
腺苷
静脉注射
5～10秒
50μg/（kg·
min）
1.
每2分钟增加25μg/（kg·
min），至最大剂量[200～300μg/（kg·
min）]或最大耐受量
在泵入过程中采集肺动脉压力最大下降幅度值，而非在停止泵入时采集
伊洛前列素
雾化吸入
5～25分钟
20μg
可使用空气压缩式或超声雾化吸入设备，需保证雾化颗粒大小适合雾粒沉积于肺泡组织
吸入需持续10分钟以上
一般可直接应用伊洛前列素原液进行雾化吸入，对于气道高反应患者或吸入过程中出现刺激性咳嗽的患者可使用生理盐水或注射用水进行1︰1稀释后再行吸入
4.
采集从吸入开始后至吸入停止后15分钟内肺动脉压力最大下降幅度
终止急性肺血管扩张试验的指征包括以下情况：
体循环收缩压下降超过30％或低于85mm
心率增加超过40％或大于100
次/分。
心率低于60次/分并出现体循环低血压。
发生不可耐受的不良反应。
（5）
肺动脉压下降达到目标值。
（6）
血管扩张剂已应用至最大剂量。
急性肺血管扩张试验阳性标准[25]：
mPAP下降幅度超过10mm
Hg且绝对值≤40mm
Hg；
同时CO增加或不变。
必须同时满足此三项标准，才可将患者诊断为试验结果阳性。
对于基础mPAP＜40
升级会员 