片剂工艺验证Word格式.docx
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目的
4.4.4.2
中间控制标准
4.4.4.3
收集验证资料
4.4.4.4
小结
4.4.5压片
4.4.5.1
4.4.5.2
4.4.5.3
4.4.5.4
4.4.6包衣
4.4.6.1
4.4.6.2
4.4.6.3
4.4.6.4
4.4.7成品质量稳定性验证
4.4.7.1
4.4.7.2
4.4.7.3
4.4.7.4
5、验证方案的实施与记录
5.1处方工艺及工艺流程
5.1.1处方工艺
5.1.1.1处方
5.1.1.2工艺
5.1.1.3空白片包衣
5.2批生产记录与标准操作规程
5.2.1批生产记录
5.2.2标准操作规程
5.3与工艺相关的验证文件
5.4工艺验证
5.4.1
原辅料处理
5.4.1.1
验证资料
5.4.1.2
数据分析
5.4.1.3
5.4.2
配料制粒及干燥
5.4.2.1
5.4.2.2
5.4.2.3
5.4.3
整粒
5.4.3.1
5.4.3.2
5.4.3.3
5.4.4
总混
5.4.4.1
5.4.4.2
5.4.4.3
5.4.5
压片
5.4.5.1
5.4.5.2
5.4.5.3
5.4.6
包衣
5.4.6.1
5.4.6.2
5.4.6.3
5.4.7
成品质量稳定性验证
5.4.7.1
5.4.7.2
5.4.7.3小结
6、验证结果的总结及批准
6.1验证结果的总结
6.2验证结果的审核
6.3验证结果的批准
7、变更后的再验证
8、附表：
包衣验证试验数据
9、附录
根据98版《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的要求，为了保证片剂在生产过程中质量稳定，各中间控制符合质量要求，保证生产工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工艺进行验证。
本验证以西咪替丁片试生产990601、990602、990603三批为代表对片剂生产工艺进行验证，其中对于包衣工序因制剂三楼未生产包衣品种，故采用空白片
生产三批来进行验证，一旦以后有包衣产品（包括肠溶衣片、薄膜衣片、糖衣片）时，再进行补充验证。
根据三批产品生产中的工艺执行情况，各中间控制情况及成品质量进行检查，对所得数据进行整理，对其结果进行分析、总结，得出验证结果。
2、验证机构
验证参与部门：
生产技术部、质量部、制剂车间
验证负责部门：
生产技术部
3、验证方案的审核与批准
3.1验证方案的起草
验证名称：
起草人：
编号：
日期：
3.2验证方案的审核
审核意见:
审核人
签
名
日
期
生产技术部负责人
质量部负责人
制剂车间负责人
批准意见：
日期:
批准人：
提供西咪替丁片生产处方及现行工艺
提供空白片包衣的处方及工艺
用方框图标明片剂生产工艺流程
1）阐述批生产记录的内容与形式
2）与本验证有关的批生产记录内容及存放
阐述与片剂生产有关的SOP及存档情况
提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备的有关验证文件及验证文件编号。
4.4.1.1目的确认原辅料经粉碎过筛后粒度及外观能达到工艺要求。
项目
标准
外观
应符合质量标准
粒度
应符合工艺要求
工艺要求：
原料粒度小于100目，羧甲基淀粉钠粒度小于100目，硬脂酸镁粒度小于40目。
对西咪替丁片三个批次的生产时，原辅料处理的各物料的粒度进行过筛分析并记录其结果。
4.4.1.4小结对分析所得结果进行总结并得到结论。
4.4.2配料、制粒及干燥
4.4.2.1目的：
确认原辅料在配料、混合、制粒中各项质量控制指标均能达到以要求。
应符合内控要求
<
3%
预混含量均匀一性
颗粒水分
按工艺处方根据湿法制粒机制性能，以46kg原料为一料投入量，对三个批次西咪替丁片制粒干燥生产时，在不同工艺条件下的预混含量及其均一性，干燥的颗粒水分进行考查，收集并记录所得结果。
对所得数据及工艺参数进行分析总结得出结论
确认整粒后，颗粒大小均匀度能否达到工艺要求。
颗粒率》70%
能通过14目筛但不能通过80目筛的颗粒总重（kg）
颗粒率=x100%
所称取颗粒重量
三批次西咪替丁片干燥后14目筛下进行整粒，对整粒后的颗粒情况过筛分析，记录结果。
4.4.3.4小结对所得数据进行总结，得出结论。
4.4.4.1目的保证物料颗粒经最终混合后能达到均一性要求。
4.4.4.2中间控制标准
颗粒含量应控制90.1%-95.6%；
含量均一性应符合要求。
颗粒工序收率应》98%
总混后中间总重
所投入的原辅料总重
4.4.4.3收集验证资料对三个批次西咪替丁片总混后颗粒含量进行检测，记录检验结果，计算各批次颗粒工序的收率。
4.4.4.4小结对颗粒含量均一性及收率所得数据进行分析并加以总结。
4.4.5压片
4.4.5.1目的确认压片后的素片质量符合内控要求。
4.4.5.2中间控制标准
项目标准
外观应符合质量标准
硬度>
39.2N
片重差异95%s105%
溶出度>
77%
含量93%—107%
收率>
98.5%
压制的素片总重+粉头重量（kg）
收率=x100%
领取颗粒总重（kg）
4.4.5.3收集验证资料对三批西咪替丁片压片时的素片各中间控制项目进行检测，记录检测结果，
并计算压片结束后的收率。
4.4.5.4小结对所得数据进行分析、总结。
4.4.6包衣
4.4.6.1目的
确认包衣后的糖衣片质量能达到工艺要求。
4.4.6.2中间控制标准
项目标准
外观应符合质量标准
崩解度v1h
4.4.6.3收集验证资料
按空白片包衣处方进行空白片的包衣，对包衣后的糖衣片外观、崩解度进行检测、记录检测数据。
4.4.6.4小结对所得数据进行分析总结。
4.4.7成品质量稳定性验证
4.4.7.1目的确认成品各项质量控制点均符合要求。
4.4.7.2成品控制标准
片重差异
95%
—105%
溶出度
>
菌检情况
应符合规定
含量
93%
—107%
4.4.7.3收集验证资料
对三批包装后的西咪替丁成品外观、片重差异、溶出度、菌检情况及含量进行检测并记录结果。
4.4.7.4小结对所得结果进行分析、总结。
5.1处方工艺及工艺流程
5.1.1处方工艺
5.1.1.1处方：
西咪替丁2000g
羧甲基淀粉钠112g
淀粉浆（6%）480g
硬脂酸镁q•s
制成10000片
5.1.1.2工艺：
1将原料及处方量一半的羧甲基淀粉钠投入湿法造粒机中预混3min后，加
入55—65E6%£
粉浆（冲浆法制得）制粒。
2湿颗粒移至沸腾干燥机中65C干燥约15min。
3干颗粒14目筛整粒，加入适量硬脂酸镁及剩余羧甲基淀粉钠，用三维高效混和机混匀。
4测得主药含量后计算片重，©
9mm刻字浅凹冲模压片，包装即得。
包衣液处方
①混浆:
蔗糖
700g
纯水
300g
滑石粉
②单糖浆
包衣工艺
1包衣液配制
按处方a将滑石粉洒入70%t浆中，混匀，过胶体磨研磨，50—60E保温,另按处方b配制适量的单糖浆，备用。
2操作
先将素片预热至40。
一45C,然后喷入混浆开始包粉衣层，粉衣层达到要求后喷入单糖浆，打光，置干燥处。
5.1.2工艺流程
片剂生产工艺流程见附录1片剂生产工艺流程图。
批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。
其内容包括：
产品名称、产品批号、生产日期、操作者及复核者签名、有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题的记录，其具体形式可见片剂批生产记录。
与本验证有关的990601、990602、990603三批西咪替丁片批生产记录由质量部存档保存至有效期后一年。
与本验证有关的标准操作规程，详见各相关序的岗位SOP设备SOP岗位
清洁SOP设备清洁SOP及中间控制SOP等
序号
1
生产厂房验证
SMP-VT-2002-01
2
空气净化系统验证
SMP-VT-2003-01
3
纯化水系统验证
SMP-VT-2001-01
4
SHK-220（A）湿法混合制粒机验证
SMP-VT-3001-01
5
FL-120（A）沸腾干燥制粒机验证
SMP-VT-3002-01
6
GH-500型三维运动混合机验证
SMP-VT-3003-01
7
ZP-35旋转式压片机验证
SMP-VT-3006-01
8
BGB-150型高效包衣机验证
SMP-VT-3008-01
5.4工艺验证
541原辅料处理
5.4.1.1验证资料
按工艺要求对西咪替丁三个批次原辅料进行过筛处理的各物料筛目分析情
况如下表:
名称
批次
西米替丁
羟甲基淀粉钠
硬脂酸镁
表中以“V”表示检查结果符合质量要求，以“X”表示未达到要求
541.2数据分析
541.3小结
5.4.2配料、制粒及干燥
5.4.2.1验证资料（检验报告见附录2）
湿法混和制粒机中预混过程中，取样检测情况如下表:
理论含量
混合时间
检验结果
平均含量
样1
样2
样3
1min
3min
5min
按工艺要求向预混后的物料中加入适量的粘合剂，使之通过14目筛制粒后
形成均一的湿物料，沸腾干燥床65E下进行干燥，对干燥的时间与颗粒的水份进行检测，其结果如下：
干燥时间
水分d
5min
10min
15min
20min
理论含量的计算公式：
所投入原料的折纯后总重（kg）
理论含量=x
投入的原辅料总重（kg）
542.2数据分析
542.3小结
5.4.3整粒
5.4.3.1验证资料
三批西咪替丁片颗粒经整粒的筛目分析情况记录如下表:
'
批次/颗粒
分析
大于14
目比例
14-20目
比例
20-40目
40-60目
60-80目
80目以下
1*
5.4.3.2数据分析
5.4.3.3小结
544总混
544.1验证资料（检验报告见附录3）
整粒后的干颗粒加入适量的润滑剂后一起进行总混，三个批次西咪替丁片
颗粒总混后，其混合时间和物料均一性情况记录如下表。
混合时间
含量
平均含量
收率
5.4.4.2数据分析
5.4.4.3小结
5.4.5压片
5.4.5.1验证资料
经检验后的中间体颗粒计算片重后进行压片，其素片外观、硬度、片重差异、溶出度含量及压片工序收率，检测情况记录如下表：
样品号
夕卜观
硬度
545.2数据分析
543.3小结
5.4.6包衣
5.4.6.1验证资料
根据工艺处方，配制包衣液，并对压制后的空白素片在高效包衣机上进行包糖衣并对其糖衣片的外观、崩解度随机取样进行检测，结果见附表1。
546.2数据分析
546.3小结
5.4.7成品质量稳定性验证
547.1验证资料
合格的西米替丁经塑瓶包装、贴签、袋中盒、装箱，经检验合格后方可入库。
成品检验结果如下:
批茨项目
547.2数据分析
547.3小结
6验证结果的总结及批准
审核意见：
日期：
再验证的条件
1生产过程中，原辅料的物理化学性质（密度、粒度、粘度、水分），生产工艺条件参数（如干燥温度、搅拌时间）等生产操作和产品质量的因素发生变化时，要进行产品的生产工艺再验。
2原有工艺生产过程中，认为中间控制及质量控制作出改进时，必须进行生产工艺的再验证。
3工艺设备有了较大变更或采用新的设备时，必须进行生产工艺的再验证。
4车间部局进行调整或重新装修后，有关生产环境的改变时，应进行再验证。
再验证一般情况下可采用局部验证的方式进行，如设备变更时只需对与这台设备有关的生产工艺及质量控制点进行验证。
只有在整工艺都发生变化时，进行全部验证或按验证日期进行再验证。
生产工艺再验证的周期为：
2年
附表1:
区域号
9
10
崩解度
车间质量员:
操作员:
升级会员 