替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识.docx

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替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识共识替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识识抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病如急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）和缺血性卒中的基本治疗策略。

现有的抗血小板药物中（表1），阿司匹林通过抑制环氧合酶和血栓素A?

的合成发挥抗血小板聚集的作用，噻吩吡啶类（氯吡格雷、替格瑞洛）通过抑制血小板ADP受体而减少ADP介导的血小板激活和聚集，但阿司匹林和噻吩吡啶类的作用机制并未完全覆盖所有导致血小板聚集的信号通路。

血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）b/a受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其拮抗剂可通过占据受体的结合位点，使之不能与黏附蛋白相结合，从而特异且快速地抑制血小板聚集（图1）1。

目前国内应用最主要的GPb/a受体拮抗剂（GPb/ainhibitor，GPI）是替罗非班，其他GPI尚需进口。

表1.不同抗血小板药物的分类图1.不同抗血小板药物的作用机制示意图1目前替罗非班已广泛应用于冠状动脉硬化性心脏病及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryinterventions，PCI），国内外均积累了丰富的临床研究证据2-11，并已得到2018年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会（EuropeanAssociationforCardio-ThoracicSurgery，EACTS）心肌血运重建指南、中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）、2019年急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）等国内外冠状动脉粥样硬化性心脏病权威指南的推荐：

对于行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死（ST-elevationmyocardialinfarction，STEMI）患者，若血栓负荷重、冠状动脉造影出现血流慢或无复流、存在呕吐或处于无法进食的状态、双联抗血小板药物服用时间距直接PCI时间间隔较短或存在氯吡格雷抵抗等情况时，推荐使用替罗非班，1025g/kg静脉推注，随后0.15g/（kgmin）滴注1836h，可根据患者年龄、性别、体重等因素个体化调整替罗非班用量（分层剂量：

半量或减量）；对具有高危因素且没有预先给予足够P2Y12受体拮抗剂抗血小板药物治疗，或接受双联抗血小板药物治疗且合并缺血高危因素的非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-STsegmentelevationacutecoronarysyndrome，NSTE-ACS）患者，介入治疗中可考虑应用替罗非班12-14。

卒中是导致人类高残疾率和高死亡率的主要疾病之一，且复发率高，疾病负担沉重。

中国国家卒中登记（ChinaNationalStrokeRegistry，CNSR）数据显示，我国缺血性卒中患者1年内复发率为14.7%，有并发症的患者复发率可达28.8%15。

对氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（ClopidogrelinHighriskPatientswithAcuteNondisablingCerebrovascularEvents，CHANCE）和新发TIA和轻型缺血性卒中血小板抑制研究（ThePlatelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke，POINT）进行的一项汇总分析结果显示，即使使用双抗治疗，仍有6.3%的患者发生卒中复发16。

静脉溶栓是早期（4.5h内）再灌注的首选方法17。

有多中心研究表明，静脉溶栓后约11.8%的患者可能出现临床恶化（NIHSS评分4分），其中82%患者发生持续闭塞或再闭塞18。

溶栓联合抗血小板治疗可能会减少再闭塞的发生19。

近些年来，越来越多的研究证据支持替罗非班可作为缺血性卒中、颅内动脉瘤等动脉粥样硬化性心脑血管疾病血管内治疗的辅助治疗选择，急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018、2019年中国脑血管病临床管理指南（节选版）缺血性脑血管病临床管理也推荐桥接治疗或血管内治疗围手术期使用替罗非班安全性较好17-19，但临床实际中的使用经验仍相对不足，对于给药方式、剂量和疗程仍缺乏治疗标准。

为促进临床医师更加合理、规范地使用替罗非班，中国卒中学会组织国内相关专家成立替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识编写委员会，参考国内外抗血小板治疗相关指南与专家共识，全面复习替罗非班相关最新文献，结合中国替罗非班的实际应用情况，特编写本专家共识。

本指南采用的推荐级别和证据分类采用美国心脏学会（AmericanHeartAssociation，AHA）和美国卒中学会（AmericanStrokeAssociation，ASA）的统一方法。

1替罗非班的药理机制和药代动力学GPb/a受体是一种原型整联蛋白，仅表达于血小板及巨核细胞表面20。

在被激活后，血小板表面的GPb/a受体数量可增加至800009000021，并通过与纤维蛋白原的结合使相邻的血小板连在一起，这一步骤被认为是血小板聚集过程的最终通路22。

替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，分子量为495.08，其对GPb/a受体的抑制作用属于选择性竞争抑制，呈剂量依赖性，并且与GPb/a受体的结合模式也是可逆的23，可灵活应用，安全性较高。

替罗非班在静脉注射后5min内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间30min，1h内即可达到稳态血浆浓度。

因半衰期短（1.41.8h），需要持续给药，大约50%的患者在停药4h后血小板聚集功能恢复。

因此，替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的发生风险。

替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。

在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65%，肾脏清除率占血浆清除率的39%69%；因此，肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率75岁的老年患者，因颅内出血风险明显增加，不建议使用GPI（替罗非班）。

3.4.2替罗非班在严重肾功能不全患者中的应用对严重肾功能不全肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）30mL/（min1.73m2）患者，GPI剂需减量。

接受透析治疗的患者，禁用GPI（表2）。

表2.合并慢性肾脏病患者替罗非班的推荐剂量3.4.3替罗非班与抗凝药物的联用目前关于替罗非班与抗凝药物在脑血管疾病中的联合应用研究较少，但在多项行PCI治疗的ACS患者相关的临床研究均表明低分子肝素与替罗非班联合应用是安全的63，而对于比伐卢定，荟萃分析结果显示比伐卢定与替罗非班联用较单用比伐卢定增加了出血风险64。

国内有小样本研究探讨替罗非班联合肝素/低分子肝素治疗进展性卒中或TIA的有效性和安全性，结果表明替罗非班联合肝素/低分子肝素治疗急性进展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血风险65-66。

4替罗非班应用的不良反应及处理原则替罗非班使用前应仔细评估患者的适应证、禁忌证及是否存在需慎用的情况，同时必须密切观察有无不良反应的出现，及时对症处理。

不良反应主要为出血和血小板减少，还可能有非出血性不良反应包括恶心、发热、头痛、过敏等。

临床中需严密监测血小板计数。

4.1出血替罗非班导致的多为轻微出血，严重出血（颅内出血、腹膜后出血及心包积血等）极为罕见。

血小板受体抑制剂治疗缺血性综合征患者-限有不稳定症状和体征的患者（PlateletReceptorInhibitionforIschemicSyndromeManagementinPatientsLimitedbyUnstableSignsandSymptoms，PRISM-PLUS）研究中替罗非班轻度出血的发生率为10.5%，按心肌梗死溶栓治疗临床试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）出血分级大出血的发生率为1.4%67。

中国多中心前瞻性登记研究显示，使用替罗非班的ACS患者住院期间大出血率为0.4%，小出血1.2%，其他出血（鼻出血、皮下瘀斑、穿刺点血肿等）为6.0%，随访30d所有出血仅为0.4%；替罗非班用药时机的选择、是否采用规范剂量均没有对出血事件造成影响68。

对于微出血出血学术研究联合会出血分型（BleedingAcademicResearchConsortium，BARC）12型，可不必停药，应密切观察、进行积极的对症处理和治疗原发疾病，如发生消化道出血可使用质子泵抑制剂。

对于重度出血，建议立即停用替罗非班，并马上对症处理，如输注血小板等。

4.2血小板减少血小板减少症的定义为血小板计数10010?

/L或较用药前下降50%以上。

替罗非班导致血小板减少的可能机制如下69：

替罗非班可诱导血小板表面糖蛋白受体发生结构改变，导致产生新的抗原决定簇，从而被血液中存在的血小板表面糖蛋白抗体识别，如患者血液中原有抗体和新抗原决定簇发生交叉反应，则血小板就会被免疫球蛋白包裹并自循环中被清除，或被肝脏识别，然后被肝脏摄取并自循环中清除。

国内报道替罗非班引起血小板减少的发生率为0.5%2.0%，一般出现在用药124h内，停药16d后（平均2.1d）血小板计数即可恢复至正常范围70。

所有患者应在给药前、负荷剂量后6h常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积，此后每天复查。

出血常常是血小板减少的唯一症状，证实出现血小板减少时建议首先停用替罗非班，然后根据患者有无出血并发症而调整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的使用，如血小板计数1010?

/L或发生严重出血时需输注血小板。

对于严重血小板减少症患者，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。

停药后仍需每天监测，直至血小板计数恢复正常范围。

5总结和展望替罗非班通过选择性竞争抑制GPb/a受体而作用于血小板聚集的最终环节，可快速、直接抑制血小板聚集。

越来越多的临床研究证实替罗非班在ACS、缺血性卒中和颅内动脉瘤血管内治疗患者中的有效性，同时如何根据我国心脑血管病的临床实际，评估出血和缺血风险，在最佳的时机选择最佳的剂量和用法等实际应用方面，也已在诸多研究中进行探讨。

目前对于急性缺血性卒中，静脉溶栓后36-38或血管内治疗术中辅助使用替罗非班，均已显示出良好的安全性和有效性13,18,43。

此外，替罗非班在颅内动脉瘤血管内栓塞术中预防和挽救性治疗血栓栓塞并发症中的作用也已得到初步证实58-65。

目前由首都医科大学附属北京天坛医院牵头的“替罗非班联合机械取栓治疗急性缺血性卒中”研究正在进行，旨在评价和验证替罗非班在血管内治疗中的安全性和有效性，期望能为替罗非班在急性缺血性卒中的应用提供更高级别的证据。