《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范版》要点.docx

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《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范版》要点

《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）》要点

器官移植是迄今治疗终末期器官功能衰竭最为理想的手段。

如何提高移植物和移植受者的长期存活率是移植学研究的主要课题，其中，对于免疫抑制剂的研究占据着重要的地位，而免疫抑制剂又是一把“双刃剑”，一面是其抗排斥反应疗效，另一面则是其不良反应，为了更加科学合理地应用免疫抑制剂，全国31家移植中心经过认真讨论制定了本规范。

免疫抑制剂是一类对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应相关细胞（主要是T细胞和B细胞）的增殖和功能，降低免疫应答。

由于各种免疫抑制剂的作用机制不同且其不良反应的程度多与使用剂量有关，因此，针对移植排斥反应发生的不同靶点和关键步骤常采用多种免疫抑制剂联合的方案，这样既可协同增强免疫抑制效果，又可降低各种免疫抑制剂的剂量和不良反应的发生率。

合理的免疫抑制方案是最大程度发挥其抗排斥反应作用的同时减少其不良反应，保障移植受者长期高质量生存的重要基础。

目前临床应用的免疫抑制剂分为免疫诱导药物和维持治疗药物两类，常用的免疫抑制剂及其作用环节见图1。

一、器官移植免疫诱导药物应用技术规范

1多克隆抗体

目前临床应用的多克隆抗体有两类：

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗T细胞免疫球蛋白（ALG），前者有兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG），后者有兔抗人T细胞免疫球蛋白（ALG-F），国内产品有猪抗人T细胞免疫球蛋白。

1.1作用机制

多克隆抗体是作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂，基本机制是致使T淋巴细胞耗竭。

1.2临床应用

1.2.1适应证

（1）预防急性排斥反应的诱导治疗；

（2）激素抵抗性急性排斥反应治疗；（3）活组织检查（活检）证实为急性血管性排斥反应（Banff2级或3级）；（4）怀疑排斥反应引起的血清肌酐迅速升高或无尿；（5）在移植物功能延迟恢复（DGF）时应用可以减少钙神经蛋白抑制剂（CNI）类药物的剂量，减轻CNI对移植肾的不良反应，预防急性排斥反应，缩短移植肾功能恢复的时间。

1.2.2用法用量

（1）以rATG为例，预防排斥反应的剂量为0.04～1.50mg/（kg·d），治疗急性排斥反应的剂量为1.5～3.0mg/（kg·d），稀释后经外周静脉滴注，时间在6h以上，疗程3～7d；

（2）每日给药或间隔给药对T细胞抑制作用相似，均能达到有效的免疫抑制作用；（3）可通过监测移植受者血液循环中T淋巴细胞的数量来调节剂量，以控制在外周血中CD3+细胞（成熟T淋巴细胞）占淋巴细胞比例＜10%为宜，与固定剂量方案相比，基于CD3+的监测进行剂量调整在一定程度上可以降低药物的成本。

1.2.3禁忌证既往使用同类制剂发生严重的全身性过敏反应、存在严重感染者。

1.3不良反应

（1）ATG、ALG均为异种血清产品，具有强烈的抗原性，可能会引起不同程度的过敏反应，故使用前要询问既往过敏史，根据说明书注射前需预防性应用抗组胺药物、退热药及糖皮质激素，使用期间以及停药两周内均应进行密切观察，某些不良反应可能与滴速过快有关；

（2）白细胞减少和血小板减少较常见，治疗结束后应继续观察2周血细胞计数；

（3）使用多克隆抗体可能会增加巨细胞病毒感染的发生率；

（4）反复多次应用可增加淋巴组织增生性疾病和恶性肿瘤的发生率。

2单克隆抗体

目前临床应用的白细胞介素-2受体拮抗剂（IL-2RA）是T细胞活化第3信号的阻滞剂，国内常用药物为巴利昔单抗。

2.1作用机制

其以高亲和力、特异性竞争性封闭限制IL-2受体，阻断T细胞活化的第2信号，使T细胞分化停滞在G0期或G1期而不能进入S期，随之发生凋亡，从而抑制急性排斥反应。

2.2临床应用

2.2.1适应证IL-2RA用于排斥反应的预防。

2.2.2用法用量以巴利昔单抗为例，标准总剂量为40mg，分两次给予，每次20mg，首次应于移植术前2h内给予，第2次于术后第4日给予。

经配制后的巴利昔单抗可一次性静脉注射，亦可在20～30min内静脉滴注。

如果术后出现对巴利昔单抗严重的过敏反应或移植物丢失等，则应停止第2次给药。

2.2.3禁忌证对巴利昔单抗或处方中其它任何成分过敏者均禁用。

2.3不良反应

IL-2RA不良反应较少。

少见的不良反应包括发热、乏力、头痛、胸痛、咳嗽、呼吸急促、心率加快、血压升高、血糖升高、恶心、呕吐、便秘、腹泻、皮肤切口愈合缓慢等。

二、器官移植维持期免疫抑制剂应用技术规范

器官移植维持期免疫抑制剂的应用是预防急性排斥反应，在预防排斥反应与免疫抑制剂逐步减少剂量方面获取平衡，以获得受者和移植物的长期存活。

1环孢素（CsA）

1.1作用机制

CsA主要通过选择性抑制T淋巴细胞活化而发挥免疫抑制作用。

1.2用法用量

（1）CsA与其他免疫抑制剂合用时，口服用药起始量通常3～6mg/（kg·d），分2次服用，每12h口服1次，根据受者免疫状态及血药浓度变化调整剂量，具体用量与CsA剂型及免疫抑制方案有关；

（2）CsA可出现于母乳中，故接受本药治疗的母亲不应哺乳，CsA在动物实验中无致畸作用，但在孕妇中使用的经验仍有限；（3）当CsA与有肾毒性的药物如氨基苷类、两性霉素B、环丙沙星、美法仑及甲氧苄啶等合用时，会增加CsA的肾毒性，应严密监测肾功能。

1.3药物相互作用

已知可以提高CsA血药浓度的药物有：

抗真菌类药物（如酮康唑、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等）、某些大环内酯类抗生素（如红霉素、阿奇霉素、交沙霉素和克拉霉素等）、某些钙通道阻滞药（如地尔硫、尼卡地平和维拉帕米等）、多西环素、口服避孕药、五酯胶囊等。

已知可以降低CsA血药浓度的药物有：

抗结核药（如利福平、异烟肼等）、巴比妥酸盐、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、安乃近、奥曲肽、萘夫西林钠、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂（非口服剂）和甲氧苄啶等药物。

1.4药物不良反应

（1）约1/3的患者可出现与剂量相关的肾功能损伤，可致血清肌酐增高，肾小球滤过率下降等，慢性、进行性肾毒性多发生于CsA治疗后12个月；

（2）较常见的不良反应包括肝毒性及神经毒性；

（3）高钾血症；

（4）部分服用者有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应及多毛、牙龈增生伴出血、疼痛等；

（5）过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等较少见。

2他克莫司（FK506）

2.1作用机制

FK506和体内FK506结合蛋白12（FKBP12）相结合形成复合物，该复合物专一性地与钙调磷酸酶结合并抑制钙调磷酸酶的活性，从而抑制T细胞中产生钙离子依赖型信号转导通路，阻止淋巴因子基因的转录，影响IL-2和其他细胞因子如IL-3、IFN-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α等的表达和CD25的表达，抑制CTL的生成。

2.2用法用量

与CsA相比，FK506具有有效剂量小和对正在发生的排斥反应有效的优点，已成为器官移植的一线基础药物之一。

FK506包括静脉和口服两种剂型。

FK506起始用量0.05～0.15mg/（kg·d）；儿童的起始剂量应是成人推荐量的1.5～2.0倍，以达预期的血药浓度；老年人使用FK506可以适当减少剂量。

FK506对胚胎和婴幼儿具有毒性，并且能够分泌进入乳汁，在育龄妇女中应用FK506应充分权衡利弊，处于哺乳期的妇女服用FK506则不应哺乳。

使用FK506时应避免与布洛芬、氨基苷类抗生素及其他肾毒性药物联合使用。

2.3药物相互作用

FK506通过细胞色素酶系统进行代谢，因此诱导或抑制细胞色素酶CYP3A5的药物，均可对其代谢产生影响。

已知可以提高、降低FK506血药浓度的药物与CsA相类似。

2.4药物不良反应

（1）神经毒性和消化道不良反应较明显，临床表现有头痛、失眠、无力、恶心、呕吐、腹泻等；

（2）肝、肾功能损伤，高钾血症及低镁血症；

（3）常见的不良反应还有高血压、白细胞增多等；

（4）胰岛细胞毒性，导致胰岛素的合成和分泌减少继发高血糖。

3吗替麦考酚酯（MMF）

3.1作用机制

MPA抑制T、B淋巴细胞在有丝分裂原和同种异体抗原刺激下所引起的增殖，抑制B淋巴细胞生成抗体。

3.2用法用量

临床肾移植推荐口服MMF初始剂量为0.75～1.00g（剂型包括胶囊和片剂，分别为每粒250mg和每片500mg），每日2次，于移植术前12h或移植术后24h内开始口服。

维持治疗根据临床表现或MPA血药浓度曲线下面积（AUC）调整剂量。

静脉滴注MMF的剂量为每瓶500mg，建议0.75～1.00g，每12h1次，采用5%葡萄糖盐水两步稀释法配制，稀释浓度建议为6mg/mL，静脉缓慢滴注应超过2h，速度为84mL/h左右。

静脉滴注MMF的疗程一般为7～14d，主要适用于胃肠道功能异常，或不能进食的患者，如无禁忌应改为口服。

3.3药物相互作用

（1）MMF与干扰肠肝循环的药物同时联用，后者会降低MMF的药效，而与FK506合用，会使血药浓度升高。

（2）MMF与阿昔洛韦或更昔洛韦合用时，二者的血药浓度均高于单药服用；当肾功能不良时两药竞争性地通过肾小管排泄，使两种药血药浓度进一步升高，增加发生药物不良反应的危险。

（3）MMF与抑酸剂、氢氧化镁、氢化铝同时服用时会降低MMF的吸收

（4）MMF不会影响CsA的药代动力学。

3.4药物不良反应

常见的不良反应包括：

（1）机会性感染，尿路感染、巨细胞病毒及疱疹病毒感染等，会增加巨细胞病毒性肺炎的发生率；

（2）骨髓抑制，如外周血白细胞减少，服药期间中应当密切复查血常规，尤其是刚开始服药阶段；（3）消化道症状，恶心、呕吐、腹泻、便秘、胃肠道出血等，胃肠道不良反应多为剂量依赖性，降低剂量多能缓解；（4）与其他免疫抑制剂联合应用时，可能会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的风险。

4麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）

4.1作用机制与MMF相同。

4.2用法用量

EC-MPS为片剂，每片180mg，免疫抑制效力相当于MMF250mg，推荐初始剂量360～720mg，每日2次。

4.3药物不良反应与MMF相同。

5硫唑嘌呤（AZA）

5.1作用机制

AZA为嘌呤类抗代谢剂，干扰细胞分裂，抑制核酸生物合成，进而抑制活化的T、B淋巴细胞的增殖，以及其他细胞类型如红细胞前体的增殖，并可引起DNA损害。

5.2临床应用

AZA对初次免疫反应具有很强的抑制作用，但对再次反应几乎无任何作用，故其仅适用于器官移植术后排斥反应的预防性治疗；近20年来临床上AZA已被MPA类衍生物替代。

较多见于早期（MPA类药物在我国未上市时）的肾移植受者小剂量应用。

对不耐受MPA或多瘤病毒（BK病毒）感染等的受者仍可考虑选择性应用。

5.3药物不良反应

（1）骨髓抑制，白细胞、血小板减少和贫血；

（2）胆汁淤积和肝功能损伤；

（3）可发生皮疹，偶见肌萎缩。

6咪唑立宾（MZR）

6.1作用机制

MZR能竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成。

阻止增殖的淋巴细胞由G0期进展为S期，抑制抗体的产生及记忆性B淋巴细胞和记忆辅助性T淋巴细胞的产生，延长移植物的存活。

6.2临床应用

MZR为片剂，初始剂量为2～3mg/（kg·d），每日早晨顿服或分两次服用，以后逐渐减量至维持剂量1～3mg/（kg·d）。

MZR的使用方案包括与其他免疫抑制剂联合使用，作为器官移植后初始免疫抑制剂，也可在发生AZA或MPA类药物引起的白细胞减少、肝功能异常或腹泻等严重消化道不良反应时，作为替代药物治疗。

MZR不要求进行血药物浓度监测，主要根据受者对其的耐受性来调整剂量。

既往对本剂有严重过敏症史患者、白细胞计数＜3×109/L的患者、孕妇或可能妊娠的妇女禁用。