临床科研设计随机对照试验.docx

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临床科研设计随机对照试验

临床科研设计随机对照试验

•随机对照试验的基本概念

•随机对照试验的基本原则

•随机对照试验三要素的设计

•随机对照试验的统计分析

•随机对照试验的其它类型

•临床试验注册方法

•随机对照试验的报告规范

•临床试验方案规范

1.随机对照试验的概念

•随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）是在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的实验性对照研究。

•它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。

•除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。

•随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。

2.随机对照临床试验的基本原理

•临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。

试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。

•临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。

3.随机对照试验的基本原则

•伦理性与科学性

•科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。

①伦理性

•临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。

必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的知情同意。

伦理委员会

•伦理委员会（EthicsCommittee）是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。

该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

伦理审查的基本原则

•

（1）尊重和保障受试者自主决定同意或者不同意受试的权利，严格履行知情同意程序，不得使用欺骗、利诱、胁迫等不正当手段使受试者同意受试，允许受试者在任何阶段退出受试；

•

（2）对受试者的安全、健康和权益的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害；

•（3）减轻或者免除受试者在受试过程中因受益而承担的经济负担；

•（4）尊重和保护受试者的隐私，如实将涉及受试者隐私的资料储存和使用情况及保密措施告知受试者，不得将涉及受试者隐私的资料和情况向无关的第三者或者传播媒体透露；

•（5）确保受试者因受试受到损伤时得到及时免费治疗并得到相应的赔偿；

•（6）对于丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者（脆弱人群），包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者，应当予以特别保护。

伦理委员会对项目进行审查主要关注哪些内容？

•

（1）研究者的资格、经验是否符合试验要求；

•

（2）研究方案是否符合科学性和伦理原则的要求；

•（3）受试者可能遭受的风险程度与研究预期的受益相比是否合适；

•（4）在办理知情同意过程中，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供的有关信息资料是否完整易懂，获得知情同意的方法是否适当；

•（5）对受试者的资料是否采取了保密措施；

•（6）受试者入选和排除的标准是否合适和公平；

•（7）是否向受试者明确告知他们应该享有的权益，包括在研究过程中可以随时退出而无须提出理由且不受歧视的权利；

•（8）受试者是否因参加研究而获得合理补偿，如因参加研究而受到损害甚至死亡时，给予的治疗以及赔偿措施是否合适；

•（9）研究人员中是否有专人负责处理知情同意和受试者安全的问题；

•（10）对受试者在研究中可能承受的风险是否采取了保护措施；

•（11）研究人员与受试者之间有无利益冲突。

②科学性

•科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：

–随机

–对照

–均衡

–重复

–盲法

对照原则

•对照即在研究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。

对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。

1.空白对照

即对照组不施加任何处理因素。

多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。

2.实验对照

指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。

凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。

3.安慰剂对照

安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。

4.标准对照

即采用目前标准的、公认的、通用的方法作对照。

在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。

5.历史对照

又称文献对照、潜在对照或回顾对照。

是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。

6.自身对照

自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。

自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。

一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。

7.相互对照

是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。

例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。

这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。

8.复合处理对照

是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。

随机原则

•是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。

随机抽样；随机分组；实验顺序随机

随机分组的作用

Ø1、避免主观因素的参与

Ø2、控制系统的误差

Ø3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用

Ø4、随机化是统计推断的基础

随机分组的原则

Ø医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗。

Ø医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。

Ø每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。

随机≠随便

Ø病人的选择性：

对医院、治疗医生、药物

Ø医生的选择性：

对病人分组

Ø其他：

疾病自身的规律、病人的年龄、性别等

Ø后果：

影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效

常用的随机分组方法

Ø简单随机法（完全随机法）

Ø区组随机法

Ø分层随机法

Ø动态最小随机法

简单随机法

◆又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。

◆通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。

◆排序法步骤：

编号、取随机数、排序、分组

区组随机法

Ø区组：

将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。

•区组随机：

每个区组内的受试对象进行随机分组。

Ø区组的长度：

一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。

Ø区组大小可变：

过小---容易预测；过大---中期分析时造成区组断裂。

区组随机法的优缺点：

优点：

保证组间的病例数相等，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。

缺点：

①每个区组内的人数不宜过多；

②如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。

分层随机法

Ø分层：

将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。

Ø分层目的：

使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。

Ø基本思想：

对各层分别制作随机分配表

Ø一般用于各层样本量比较大

Ø分层因素选择：

性别、疾病的类型、病程、中心等。

Ø分层因素的数量和分级：

不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。

Ø分层随机化方法：

各层分别随机，可用简单随机或区组随机。

Ø分层随机化安排：

病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。

随机分配方案的隐藏

●有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%~41%。

●在开放性研究中，应先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案。

最小随机化方法:

可以最大限度地保证组间：

•

最小随机化的实施

这样的随机化思路，只有依赖计算机系统才能实现。

中央随机系统是解决多中心随机对照试验的复杂随机机制，实现最小随机化算法的技术支持系统。

中医临床研究的随机分组策略

•随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。

•中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。

•在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：

先分型后分组、先分组后分型。

先分型后分组

•其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。

这种方法的主要适用条件是：

①各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。

②各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。

先分组后分型

•其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。

这种方法的主要适用条件是：

①各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。

②各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。

均衡原则

Ø均衡指试验组与对照组（或相互比较的组）之间非处理因素的相同或相近。

Ø均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。

Ø临床研究的主要非处理因素为：

年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等；

Ø随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。

Ø在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集与评价。

基线

•基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。

基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据。

按照研究性质与病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：

如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等。

基线均衡性

•基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。

组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响。

基线均衡性的保证措施

•

（1）制定研究对象的选择标准

•

（2）制定统一的检测标准

•（3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔

•（4）防止向均数回归现象的影响

•（5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理

基线资料在统计学处理中的作用