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HCC进展

肝细胞癌（HCC）俗称“癌中之王”。

对其发病机制、诊断方法和治疗手段的研究如火如荼。

本文对肝细胞癌的分子生物学机制，以及肝移植治疗和非手术疗法的新进展进行了综述。

原文发表在 2014 年的Gut杂志上。

现将内容编译如下。

摘要

肝细胞癌（HCC）是肝硬化患者死亡的主要原因。

新的研究结果表明除了病毒性肝炎和酒精性肝病，非酒精性肝病综合症也是肝癌的重要病因。

肝癌的分子发病机制极其复杂并具有异质性。

迄今为止，临床治疗都未考虑到相关的分子生物学信息。

肝硬化患者需要定期进行影像学检查，因为早期肝癌影像学标准已经明确（1-2 厘米的结节），而且目前的治疗手段可以有效治疗早期肝癌。

肝癌手术方案是切除还是移植，这取决于当地的医疗资源，医疗水平和器官捐助的可行性。

该综述中主要讨论了肝移植的的标准，总结了争议之处和新证据。

在肝癌中期，目前有好几种治疗方案，包括射频消融，经肝动脉化学栓塞术（TACE）和经肝动脉放疗（TARE）。

但这些疗法的临床效果还有待商榷。

对于肝癌晚期患者，全身治疗与索拉非尼仍然是目前最好的选择。

因此，虽然多项研究表明多种治疗方案的联合疗法未能改善病人的临床结局，但仍然需要进一步研究联合疗法。

另外，文章中还提到了对患者进行分层，选择性使用二线治疗方案，这可能有助于解释之前研究的失败。

肝细胞癌（HCC）是一个世界性的疾病，每年新增病人数超过 70 万。

HCC 的主要风险因素包括：

HBV 或HCV 感染，酒精性肝硬化。

非酒精性脂肪性肝炎是一个最近出现的风险因素。

抽烟会增加风险，但咖啡可能会降低风险。

在大多数国家该病的死亡率几乎等于发病率，这表明目前缺乏肝癌有效的治疗方法。

日本正在积极进行肝癌监测，使大量的肝癌得到早期发现和早期治疗，其死亡率已经低于发病率。

超过 90％的肝癌患者是由慢性肝病（肝硬化）转化而来的。

因此，只要避免出现慢性肝病，就可以避免 HCC的发生。

接种疫苗和抗病毒治疗是有利的干预措施。

但如果在出现肝硬化之后再开始抗病毒治疗，预防性功效将消失。

长期的干扰素治疗并不能降低肝癌的风险。

二甲双胍，普萘洛尔和维甲酸的预防性功效需要前瞻性研究的证实。

在这篇综述中，我们描述了三个主要领域的进展和未来的挑战：

肿瘤发展过程中的分子事件，肿瘤预后的预测因子和目前的治疗方案。

肝癌的分子生物学研究现状

分子医学被寄予极大的希望，因为如果能揭示癌症的分子起源，将给治疗带来极大的好处。

生物医学界希望将能够（A）轻松地将患者分层，（B）确定共同的和显性的致癌途径和（C）有针对性和个性化的的治疗方法。

有些目标已经在某些癌症中得到实现，但在大多数肿瘤中上述目标进展缓慢。

癌症远远比我们认识到的要复杂得多。

有许多基因和遗传信息的异构性，从系统生物学的角度来分析这些信息相当困难。

遗传信息的本质也是千变万化的。

例如，遗传分析包括转录组，miRNA 表达谱，长非编码 RNA ，拷贝数的不同，深外显子组测序，半合子和纯合性缺失的定量与启动子的甲基化。

为了进一步解释遗传突变，目前将突变分为两类，主要突变和次要突变。

但两者的区分是不容易的。

癌症基因组也必须与非肿瘤组织进行比较，以确定癌症特异性的改变。

癌症的进程是随着时间而变化的。

因此，癌变的关键遗传特征也会随之改变。

不幸的是，很多的可用于遗传分析的标本主要来源于手术标本，因此只能反映部分患者的情况。

癌症遗传的异质性令人着迷；不仅患者之间存在差异，同一患者的不同肿瘤结节，甚至在一个结节中都存在差异。

例如，一项研究采用全基因组测序检查了一个病人的 3 个结节。

在一个结节中确定了两个主要突变，而在其他两个结节中确定了不同的主要突变。

肿瘤内部异质性可能反映了不同癌干细胞的存在，表现为不同的致瘤性和独立的基因组。

因此，不仅每个病人有自己的癌症基因组，同一患者内的各个肿瘤结节都有独特的基因组。

肝癌的遗传学异质性也可能是因为病因的不同和病人遗传背景的不同，因此将全世界不同地区的患者进行比较相当困难。

不幸的是，即使通过遗传学研究，确认了致癌途径，它们也难以用于靶向治疗。

我们目前的药理技术可以设计良好的激酶抑制剂，但不能阻断蛋白质 - 蛋白质的相互作用。

例如，尽管 WNT/ β- 连环蛋白通路可直接导致肝癌发生，但到目前为止，还没有相应的药物。

癌细胞需要自身的癌原基因发生突变后才能生存。

这称为癌基因的积累。

遗传研究的目标之一是识别这样的癌基因用于靶向治疗。

最典型的例子是黑色素瘤，其中常见的表达突变为 BRAF 基因（V600E）。

出现这种突变的患者对威罗菲尼片敏感。

这就是个性化医疗在肿瘤学中的一个很好的例子。

微环境也是在肿瘤生物学的关键。

最近的数据表明相邻基质细胞分泌的肝细胞生长因子可以对抗威罗菲尼片对癌细胞的杀伤作用。

因此，癌症治疗不能仅仅针对遗传突变，微环境的性质也应引起重视。

鉴于肿瘤遗传学的复杂性，取得有意义的进展相当困难。

现行的肝癌指南中都没有提到遗传工具。

在下面的章节中，我们将剖析可用的遗传信息，强调研究结果的共同点。

1、风险分层

（1）肝癌的风险分层

几个全基因组关联研究（GWAS）探讨了单核苷酸多态性和肝癌的相关性。

这些途径会影响包括氧化应激和解毒的途径，铁代谢，炎症细胞因子趋化因子系统和 DNA 合成和修复机制。

有趣的是，表皮生长因子受体（EGFR）的功能多态性也与 HCC 的风险相关。

鉴于 EGFR 抑制剂的有效性，这类药物可能作为化学药物进行预防治疗。

最后，肝硬化癌前病变和早期肝癌中的细胞突变会激活端粒酶逆转录酶启动子。

这些突变可用于识别 HCC 高风险患者。

（2）HCC 复发的风险分层

影响肝癌根治（即消融，手术切除）的最大问题是肝癌的复发。

研究人员深入研究了治疗后的肝癌组织与非肿瘤组织的表达谱，来评估这种风险。

没想到的是，肿瘤和非肿瘤组织都倾向于肿瘤复发。

这些数据显示，大多数根治性治疗后的肿瘤复发可能不是原来的肿瘤转移而来，而是从肝硬化重新发展为肝癌。

另外，有研究表明肝癌晚期的肿瘤周围细胞内含有更多的原癌基因突变。

研究还确定了白介素 -6（IL-6）与炎性细胞因子驱动的致癌作用有关。

中断 IL-6 的信号传导可降低实验老鼠的肿瘤生长。

抑制 IL-6 可能是一个次要的预防措施。

肝癌的微血管入侵是复发的危险因素。

鉴于这种信息，预测血管侵犯的分子标记将有助于将肝癌病人的复发风险进行分层。

有报道称该分子标记表达量的不同可以预测微血管入侵，但这一指标不能预测肝癌的复发。

因此该分子标记的临床应用价值还未确定。

另一种方法就是结合临床，病理学和基因表达数据来预测肝癌的复发。

增殖性分子的表达特征结合不良的非肿瘤组织的表达特征再加上卫星灶的病理特征可以预测肝癌的复发。

2、致癌途径

（1）mRNA 表达谱和全基因组甲基化谱

这方面已经有大量的研究。

主要来说有三大主要通路，包括 WNT/β- 连环蛋白通路，增殖通路和肝母细胞瘤样通路。

这三条通路的分子特征十分广泛而且研究之间没有重叠的领域。

因此，尽管已经内容十分丰富，但它们不大可能应用到临床实践。

此外，他们还没有阐明具体的，可以靶向治疗的致癌途径。

目前的全基因组甲基化谱同样也是如此。

（2）微 RNA （ miRNA）谱

miRNA 是调控基因表达的非编码小分子 RNA，可以改变 mRNA 转录和 / 或翻译。

miRNA 平均可以调节约 200个靶 mRNA ，因此具有广泛的蜂窝效应，如细胞分化，细胞增殖及避免细胞死亡。

肝癌的 miRNA 表达模式分析表明有几个 miRNAs 出现失调，然而，这种失调的具体功能还有待进一步研究。

Llovet 和同事分析了 HCV 相关肝癌患者的 miRNA 谱。

这些患者来自美国，意大利和西班牙。

通过无监督聚类分析，miRNA 的改变主要有三个子集包括β- 连环蛋白相关的子集，干扰素相关基因的子集和酪氨酸激酶信号转导途径激活相关的子集

在最后一个子集中，肝癌中的 miR-517A 上调，功能分析表明它是一个真正的致癌 miRNA。

但针对 miRNA 的靶向治疗，还有待进一步的研究。

（3）全基因组的调查

对肝癌患者进行全基因组分析的研究数量有限。

罗西和他的同事分析了 125 例肝癌切除术患者的基因组拷贝数，并其中的 24 例患者进行全基因组测序，这 24 例患者为酒精性肝硬化。

体细胞突变或纯合性缺的改变包括 Wnt 信号 /β-catenin 信号通路，p53 通路，磷脂酰肌醇 3- 激酶（PI3K）/Ras 信号通路，氧化和内质网应激调节剂和染色质修复机制。

值得注意的是，肝癌的病因不同有不同的突变。

这表明不同的肝脏疾病在癌症起始阶段的机制是不同的。

染色质修复机制的失活在酒精性肝硬化患者中比较常见，而干扰素调节因子 2（IRF2;p53 基因的调节通路）的突变在 HBV 患者中常见。

中川和他的同事对日本肝癌患者进行全基因组测序。

其中 27 人是由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。

他们也发现了下列通路的突变，包括 Wnt/β- 连环蛋白， p53 基因和染色质修复机制。

此外，他们还发现 ERRFI1 的点突变，ERRFI1 主要抑制 EGFR 和 ERBB2 的激酶结构域。

ERRFI1 的功能缺失可激活 EGFR 信号通路，ERRFI1 的突变可作为 EGFR 靶向疗法的生物标志物。

研究人员还发现 HBV 基因组插入了端粒酶逆转录酶（TERT）基因，这表明端粒酶活性是乙肝病毒致癌机制之一。

Luk 和他的同事对 81 例肝癌复发患者进行了全基因组分析，主要观察 HBV 的整合情况。

这些患者均为 HBV阳性的中国病人。

HBV 主要整合入以下基因，包括 TERT，MLL4，细胞周期蛋白E1（CCNE1），SUMO1/sentrin 特异性肽酶 1（SENP5）， Rho 相关蛋白激酶 1 （ROCK1）和纤连蛋白1（FN1）。

这表明，乙肝病毒的整合与肝癌的发病机制有关。

研究人员对 HCV 阳性 HCC 患者进行单个 HCC 基因组的高通量测序。

在某一亚群的肿瘤细胞种发现了 TSC1的失活和无义突变。

这表明在哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的驱动是致癌途径之一。

另一个高通量研究对 18000 表达蛋白的基因（外显子组）进行了分析。

这些标本来源于 10 例 HCV 相关肝癌患者。

研究发现 AT 富集的交互作用结构域 2（ ARID2 ）的失活突变。

鉴于这个蛋白在染色质修复机制方面的作用，它可以作为一个潜的肿瘤抑制基因，通过调节该蛋白的表达可以减缓 HCC 的进展。

这些高通量研究为肝癌的治疗提供了新的治疗靶标。

比如说 mTOR 抑制剂和表观遗传调节剂。

然而，这方面的进展十分缓慢。

4、要点：

遗传学研究目标

（1）危险分层：

出现肝细胞癌（HCC）的风险；临床治疗后肝癌复发的风险；疾病预测肝癌存在。

（2）致癌途径的确定：

癌变；侵袭和转移。

（3）针对患者自身的肿瘤基因治疗

（4）肝癌基因谱的复杂性：

基因组的改变；单核苷酸多态性的基因组相关性的研究（GWAS）；mRNA 表达谱 / 特征；miRNA表达谱/特征；长非编码RNA表达谱/特征；拷贝数畸变；外显子突变测序；纯合性缺失和杂合子；易位。

（5）DNA的表观遗传学：

启动子甲基化状态

关于肝细胞癌（HCC）的新进展

1、筛查和诊断

肝癌是导致肝硬化患者死亡的主要原因，长期无病生存必须依赖于肝癌的早期发现和治疗。

由于已确定了肝癌的高风险人群，所有科学协会都建议对高危患者进行定期超声筛查，如果确诊就可以进行早期治疗。

但这限制了肝功能正常（Child-Pugh 分级 A 和 B）和无严重合并症患者的筛查。

如果结节达到 10 毫米，就应该启动诊断过程。

α- 甲胎蛋白（ AFP）和其他肿瘤标记物不具有用于筛选的临床价值。

这就需要早期肝癌的新型生物标志物，来改善目前筛选的成效。

即使使用特定的免疫染方法，活检有假阴性结果（当肝癌≤2 公分时高达 40％）。

肝硬化出现 >10mm 结节时其影像学表现很像 HCC。

发展影像学诊断标准十分关键。

无论是在 MR 或 CT 中观察到 10 毫米内结节，而且结节动脉期增强静脉期减弱，那么可以诊断为肝癌。

虽然这方法有很强的特异性，但灵敏度有限。

目前的研究着眼于发展新型的成像技术或肝特异性的增强剂。

增强剂的临床应用不仅要考虑其组织分离情况，还要考虑潜在的毒性。

2、治疗的选择和临床结局的预测因子

病人及其家属希望了解大致的寿命。

生存时间的预测因子包括肿瘤负荷，肝功能和与癌症相关的症状（例如，性能状态（PS），卡氏指数）和治疗的反应。

巴塞罗那临床肝癌标准（BCLC）得到广泛认可，并用于临床实践和科学研究（图 2）。

它将预后和一线治疗选择进行分层。

非常早期或早期肝癌（BCLCA）患者无无血管侵犯应考虑手术切除，移植或消融。

肿瘤大小不是手术的一个限制因素，如果 HCC 尺寸较大，但无转移没有相关的并发症，手术切除是一个好的选择。

BCLCB 级患者包括无症状性多灶性肝癌，无血管侵犯和 / 或肝外扩散，肝功能正常，那么第一线治疗是通过肝动脉进行化学栓塞（TACE）。

这种疗法最好限制在代偿性肝硬化患者中使用，因为失代偿期患者在经过治疗后病情会进一步加重。

理论上， BCLCB 期包括一组异质性的疾病。

然而，重要的是，BCLC 标准适用于无明显肝脏功能受损的病人。

而这些病人如无严重合并症，必须考虑肝脏移植。

Child-Pugh 分级常用来评估肝功能和预期寿命，但是它或 MELD 评分都不能做出全面的评价。

另外，自发性细菌性腹膜炎，顽固性腹水，低钠血症，脑病发作都是提示肝硬化终末期的参考指标。

因此，即使患者符合 Child-Pugh 分级 B 级，肝病专家评估后，可能将此类患者分为终末期肝硬化（BCLCD），可以忽略任何抗癌治疗。

肿瘤负荷的程度同样具有异质性。

多灶性肝癌经仔细的临床评估发现既扩散至双叶也出现癌症相关症状，此时患者应分类为 BCLCC。

这一阶段还包括肝外扩散和 / 或血管浸润。

他们将在索拉非尼治疗中受益。

最后，终末期患者（ BCLCD）是临床治疗的终点。

它们的预后极差。

这些患者是肝移植的禁忌。

生物标志物如 AFP，血管内皮生长因子，血管生成素 2 或 c–Kit 可以作为预后的分层指标。

在等待移植的过程中，AFP 的增加与疾病进展有关，预示着中晚期肝癌预后较差。

因此，研究试验可以使用这些参数进行分层后，随机化抽样。

组织生物标志物如角蛋白 19 是更严重的疾病的预测因子。

疾病进展的时机和类型影响治疗后的生存，可以作为预测指标。

3、治疗：

目前的挑战和未来的展望

肝癌的治疗目标是提高生存率和生活质量。

新兴技术是否能改善生存率，作为治疗的建议需要大量的研究来支持。

对于那些晚期患者，局部治疗手段的开发（消融，栓塞后化疗 / 放疗），可能会诱发肿瘤坏死，改善存活率和索拉非尼的功效。

治疗的适应证和应用范围应该细化，如果患者不适合接受一线治疗，那么他们可以接受下一个阶段的治疗方案（治疗方案迁移概念）。

非肝硬化的肝癌治疗遵循相同的原则，但疗效和结果难以预料。

4、要点总结：

（1）关于肝细胞癌（HCC）的新概念

肝细胞癌（HCC）是肝硬化患者的主要死因。

对于肝癌，不仅每个病人各有不同，而且同一病人不用部位的肿瘤也各有不同。

由于各种潜在的肝脏疾病（微环境的性质）和病人背景，肿瘤的遗传学也各有不同。

因此，目前没有统一的遗传工具。

结合临床，病理和基因表达数据可能有助于肝癌预后的判断。

但这些数据将如何影响病人的治疗选择仍然未知。

由于大多数肝癌是由肝硬化转化而来，因此指南推荐对这些高危患者进行超声筛查。

当检测到大于 10 毫米的结节时，诊断工作应启动，。

对于结果预测，治疗计划和研究，推荐使用巴塞罗那临床肝癌分级（BCLC 分期系统）。

治疗方法的技术可行性，不能改善病人的生存率。

治疗的有效性评价应该考虑治疗和不治疗之间的生存率差异。

（有利原则）

肝移植的时代——肝癌的手术治疗

在传统的观念中，肝切除和肝移植（LT）往往作为单独的治疗手段。

所谓的“外科治疗” 肝细胞癌。

但这是一个有争议的定义，没有一个具体临床名称。

肝癌切除和肝移植的临床效果难以概括，因为没有任何一个外科模式可以适合所有肝癌。

个人的意向是进行的手术的关键因素。

肝癌切除和肝移植的 5 年生存率可达 60-80%。

它可以作为早期肝癌，且肝功能正常患者的第一选择。

这里讨论了 4 个基本问题。

1、肝移植的决策

在美国和欧洲，等待肝脏移植的患者大大超出了肝脏的供应量。

移植申请单上只有不到三分之一的病人接受了肝移植。

随着肝癌患者的逐步增加，将肝脏给肝癌患者，还是给非癌症患者的决策十分困难。

米兰标准（MC）实施后，接受肝移植患者中，肝癌患者的比例在欧洲和世界范围内约 27％，高峰时超过 40％。

因此，要加强轮候名单管理（表 1 ）。

MELD 评分可以准确地预测肝硬化的短期临床结局。

对病重者的肝移植允许优先级策略。

反之，肿瘤呈现一定的异质性，治疗反应的变异性妨碍了对疾病进展，移植的有效性和生存率进行准确的预测。

一直主张使用复杂的统计模型，但争议仍然存在，反对者称没有方法可以普遍适用。

（表 2 ）

2、肝癌的肝移植标准

肝癌的肝移植标准在不同的地区各有不同。

然而，米兰标准（MC）是病人选择的基准，是其他标准的基线（表3）。

Meta 分析证实了 MC（单个肝癌≤5 厘米或 HCC ≤ 3 结节且≤ 3 厘米，影像学分期无大血管侵犯）具有生存优势（HR1.7）和低风险。

尽管如此， MC 还是太保守，需要扩大该标准的范围。

旧金山大学标准（UCSF ）已得到部分验证，但它与MC 有显著的重叠。

只扩大了≈5％。

有研究随访了超过 1500 例因肿瘤而进行肝移植手术的患者。

研究发现患者预后判断可能是个性化的。

肿瘤负荷越大，移植后的预期生存期越短。

肝移植后的临床结局与肿瘤大小和数量的不同组合有关。

因此，无微血管侵袭的肝癌患者有一个“最大值为 7”的准则。

这种“最大值为 7”病理建议已经得到了部分证实。

但还需前瞻试验进一步证实。

在移植名单上的病人由于肝癌的进展而失去了肝移植的机会。

肝癌切除术，消融术，经动脉栓塞术和放疗可以减缓肝移植前的疾病进展。

但缺乏有力的证据。

虽然这种等待的风险可以通过优先政策来解决，但非肿瘤患者的疾病进展（不受控制的肝功能衰竭或死亡）与肝癌患者的进展（即肿瘤进展和无效治疗）是不同的。

这就需要一个相对公平的器官移植选择标准。

对肝癌患者的过度优先级会导致移植后肿瘤复发的增加。

为了更好地平衡移植前和移植后期望，肝癌患者移植标准和识别高风险患者是目前亟待解决的问题。

在这方面，AFP 呈现出预测病人预后的能力。

在一个大型的多中心法国研究中，把 AFP 加入到长期临床结果的预后评分模型中可以大大改善 MC 的预测性能。

AFP 也可以作为肝移植选择标准的一部分。

AFP（尤其是 >400ng/mL）结合总肿瘤体积（TTV ）具有良好的长期预后预测能力（表 3）。

在一般情况下，AFP>200ng/mL 的肝癌病人临床结局较差。

未来的任何扩展标准的应维持整体 5 年生存率≥50％。

然而，适合肝移植患者的增加，会提升器官需要量，延长等待时间。

显然，如果不考虑器官短缺的问题，肝移植可以成为肝癌患者的最佳选择。

3、肝移植前肝癌降级：

真正的好处或者只是另一个选择性工具？

“降级”的定义为肝移植前改善 HCC 病情，以满足肝移植的要求。

“可接受”的标准为降级的肝移植预计生存寿命与那些符合移植条件的未降级患者相似。

这样复杂的定义反映了降级的好处，同时代表了这一治疗的原则：

通过治疗，获得一个更有利的肿瘤移植的机会。

肝动脉栓塞化疗是最适用于降级的治疗方式，其次是射频消融（RFA），肝动脉栓塞放疗与手术切除。

大多数方法使用米兰标准作为降级的终点事件，并保持至少 3-6 个月。

但目前缺乏可重复的，有效的验证方法，基线分期，降期评估，阻止了这些方法在指南中运用。

4、移植后的随访和治疗

肝移植后应进行何种检查，以便及时发现并治疗肝癌的复发，目前没有明确的建议。

肝癌切除后肝癌早期复发的预后比比晚期要差。

而且肝癌的治疗也需要个体化。

因肿瘤穿刺诊断或消融引起的肿瘤播种可成功切除，长期无病生存率高。

回顾性研究表明，手术切除复发肿瘤是有益的。