计算机辅助药物设计.docx

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计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计

一、药物发现一般过程

新药的研究有三个决定阶段：

先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。

计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

二、合理药物设计

1、合理药物设计（rationaldrugdesign）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。

CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。

2、方法分类

（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。

后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。

（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。

前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。

受体结构测定方法：

同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。

后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。

三、计算化学

计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。

计算方法基本上可分为两大类：

分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。

常用的计算应用有：

（1）单点能计算：

根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；

（2）几何优化：

系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：

预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：

寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：

模拟分子的构象变化。

方法选择主要有三个标准：

（1）模型大小；

（2）可用的参数；（3）计算机资源

四、计算化学中的基本概念

1、坐标系统

分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。

前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。

2、原子类型：

用来标记原子属性。

3、势能面

体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。

坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。

4、面积

VanderWaals面积：

原子以vanderWaals为半径的球的简单堆积。

分子面积：

试探分子（常为半径1.4Å的水分子）在VanderWaals面积上滚动的面积（包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。

可接近面积：

试探球在分子vanderWaals表面滚动时试探球原点处所产生的面积。

5、单位：

键长多用Å（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制

目前CADD存在的问题：

蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。

分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。

其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。

计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。

一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：

单点：

只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）

几何优化：

对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小

分子动力学：

对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。

主要用于能量最小化和构象搜索。

受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。

一、理论简介

分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。

分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。

分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。

二、分子力场

分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。

如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。

分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用（键伸缩，角弯曲，扭转能，面外弯曲等）和分子间相互作用（静电、氢键、vdW）构成。

三、能量最小化

按是否采用能量的导数分为两类：

非导数法（即单纯型法：

以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象）和导数法。

一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森法。

SD：

梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，适合优化最初段，尤其是减少大量的非键相互作用非常有用，适用于大分子。

共轭梯度法：

不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。

Newton-Raphson法：

原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系。

四、常用的分子力场

以适合生物大分子的Amber和适合小分子的MM2为代表。

MM3：

MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于小非极性分子的结构和热动力学模拟。

AMBER力场：

广泛用于蛋白质和核酸，不适合用于小分子。

OPLS力场：

用于蛋白质和核酸，特别适用在液相系统中模拟物理性质。

CHARMM力场：

适用于生物大分子，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互作用。

BIO+力场：

CHARMM力场的补充，采用CHARMM立场的参数，结果与CHARMM一样。

MMFF94力场：

运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，且精确一致。

Universal力场：

针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，有过渡元素时的最佳选择。

COMPASS力场

五、分子动力学

以牛顿力学为基础，把每个原子看做符合牛顿运动定律的粒子，在一定时间内，连续几分牛顿运动方程计算原子的位置和速度得出原子的运动轨道。

分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。

分子动力学模拟经过三个阶段：

加热、模拟（包括平衡期和资料收集期）、冷却。

构建分子的时候是0K（原子运动速度为0），缓慢加热（使系统在每个步长里都接近平衡，在较短时间达到模拟温度下的平衡）到模拟温度。

对室温下的模拟，梯度应小于3，是为了避免人为的在高能区产生的局部力使分子在张力较大的地方发生断裂或扭曲。

在模拟期的平衡很重要，可以避免加热过程中引入人为因素。

分子体系冷却可降低在较高温度时分子的张力，冷却过程也叫模拟退火，使分子从高能构象越过一定的能垒转向稳定的低能构象。

分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周期边界条件模拟，水的介电常数80.4。

采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。

去顶八面体常用于球形分子。

分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。

分子动力学的作用：

（1）分子动力学主要用于能量最小化，和分子力学的区别：

分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。

（2）通过分子动力学模拟，可再现分子的各种构象形式，用于推测药物与受体相作用的构象。

（3）分子力学适合处理分子内张力（键，角，二面角）或vdw力等分子处于非极性溶剂中，当考虑到极性溶剂（如体内）或溶剂效应时，使用分子动力学方法，Montecarlo方法，Langevin动力学或模拟退火法。

六、MonteCarlo方法

利用随机取样处理问题的方法称为MonteCarlo方法，它是一种通过的采取随机数和概率统计进行猜测来研究问题。

分子动力学不能越过的能垒，MonteCarlo构象搜寻可以是跳跃式的，其优点是取样的构象恰当，对低能构象取样几率大。

七、Langevin

Langevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其他分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生的摩擦力的值进行模拟。

Langevin动力学模拟只是对分子施加一个力模拟碰撞后的能量损失，所以不需要指明溶剂分子，多用于长链分子和聚合物。

特别适用于研究溶剂中的大分子。

八、构象分析

描述分子结构的三个层次：

分子构造，分子构型，分子构象。

构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象，并对这些构象进行能量最小化，比较这些构象并找出其中能量最低的构象。

根据产生构象的方法不同，可分为

（1）系统搜寻法（系统地搜寻分子的争购构象空间，寻找势能面上的极小点。

最基本的搜索方法是格点搜索，即在分子构象空间中以柔性键的旋转角度小间隔为变量逐渐搜索。

只适合处理小分子体系，也不适用于环状结构。

）和

（2）非系统搜寻两类。

九、随机搜寻法

（1）模拟退火方法

是分子动力学，MonteCarlo和Langevin动力学在模拟时采取温度缓慢降低的方法。

它首先使体系升温，使分子体系有足够的能量，克服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟，此时较高能垒已无法越过，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到能量最小的优势构象。

MonteCarlo退火方法采用MonteCarlo方法的Metropolis采样算法。

在某温度下，体系有起始构象，构象发生微小的随机变化产生新的构象，相应的能量发生变化。

如果能量差不大于零则接受构象变化，新构象成为下一步的初始构象。

如果能量大于零，选择一个随机数将其与原相比较，若能量小于零则接受，新的构象成为下一次随机变化的起始点；否则拒绝变化，老的构象仍是下一次随机变化的起始点（过程中产生Boltzmann分布）。

（与MonteCarlo的区别在于MonteCarlo模拟退火方法中温度也是体系的变量。

模拟退火方法可有效地寻找分子的优势构象，因为其取舍构象时不仅接受能量下降的变化，也接收部分部分能量上升的变化，并且该法不依赖于初始构象。

（2）高温淬火动力学

是高温分子动力学与能量最低化相结合来判断一系列构象的分布，往往还需要结合模拟退火。

（3）遗传算法（主要用于全局优化）

算法步骤：

随机产生初始群体