第二章节药物代谢动力学文档格式.docx

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二、分布（distribution）

定义：

药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程

影响分布的因素：

1.血浆蛋白结合率可逆性结合

（1）饱和性

（2）竞争性

双香豆素99%+保泰松98%抗凝作用加倍

2.器官血流量3.组织细胞结合

四环素沉积于新形成的骨和牙组织中

硫贲妥脂溶性高，脂肪组织浓度高（再分布）。

碘。

4.环境PH和药物解离度离子障概念的再次应用

5.体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障

三、代谢（生物转化，biotransformation）

药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄

代谢（生物转化）：

是指药物在体内发生的化学结构变化

1.场所：

主要在肝脏

2.步骤：

Ⅰ相反应：

氧化、还原、水解

Ⅱ相反应：

结合

3.肝药酶特性：

非特异性，饱和性、竞争性，易受药物的抑制

个体差异大（遗传、疾病）

4.肝药酶诱导剂：

苯巴比妥、乙醇

肝药酶抑制剂：

氯霉素

四、排泄（excretion）

排泄：

是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程

也是药物作用彻底消除的过程

1.肾脏排泄肾脏是药物排泄的主要器官

（1）肾小球滤过游离型药物

（2）肾小管分泌丙磺舒

（3）肾小管重吸收离子障

影响因素：

（1）尿液PH

（2）竞争分泌系统（3）尿量

2.消化道排泄

经胆汁排入肠腔的药物部分（游离型）可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环----肠肝循环

3.其他途径

**乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出

**唾液、泪液和汗腺

**粪中药物多数是口服未被吸收的药物

**肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径

**胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施

4药物消除动力学1.一级消除动力学（恒比消除）----与血药浓度成正比----半衰期恒定2.零级消除动力学（恒速消除）----与血药浓度无关----药物在体内的消除能力达到饱和所致----半衰期与初始浓度成正比剂量

6药物代谢动力学重要参数

1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）

2.生物利用度（F）

3.表观分布容积（Vd）

4.清除率（clearance，CL）

掌握内容

1.基本概念

首关消除、肝肠循环、生物利用度、半衰期、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂2.药物体内过程有哪些？

3.简单扩散中脂溶性、体液PHPH与通过细胞膜的关系。

4.肝药酶的特点。

1药物的基本作用一、药物作用与药理效应1.药物作用动因特异性2.药理效应结果多样性（s强心苷药物作用Na+-K+ATP酶药理效应心肌收缩力阿托品药物作用阻断M-R药理效应心脏、眼、平滑肌、腺体

三、不良反应（adversereaction）

固有可以预知不一定可以避免

1.副反应

固有的

药理效应选择性低

治疗量

2.毒性反应

剂量过大或蓄积

比较严重

Ⅰ急性毒性

Ⅱ慢性毒性三致

3.后遗效应

4.停药反应

5.变态反应（过敏反应）免疫反应特点：

反应性质与药物原有效应无关与剂量无关

用药理性拮抗药解救无效

6.特异质反应特别敏感特点：

反应性质固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例

用药理性拮抗药解救可能有效，与先天遗传异常有关

骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏

2药物剂量与效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例----量效关系（dose-effectrelationship）药理效应（量反应，质反应）

1.最小有效量（阈剂量）

2.最大效应（Emax，效能）

反应药物的内在活性

3.半最大效应浓度（EC50）

4.效价强度（potency，效价）

区别：

效价和效能1、半数有效量（ED50）2、半数致死量（LD50）反映药物毒性3、治疗指数（TI）

TI=LD50／ED50反映药物安全性

3药物与受体

受体功能性蛋白

配体第一信使

受体的特点：

灵敏性、特异

饱和性、可逆性、多样性

一、受体与药物相互作用：

药物与受体结合后引起效应，须具备两个条

1．亲和力效价2.内在活性效能

二、作用于受体的药物分类

亲和力内在活性激动药有α=1部分激动药有α<

1

拮抗药有α=0

①竞争性拮抗药可逆量效曲线平行右移

（1）降低激动药的亲和力，而不降低内在活性

（2）拮抗参数（pA2）可表示竞争性拮抗药的作用强度

②非竞争性拮抗药不可逆结合量效曲线右移最大效能降低

三、受体的调节

----受体的数目和亲和力产生变化

1、受体脱敏

长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象

2、受体增敏

激动药水平降低或长期应用拮抗药

掌据内容

基本概念：

不良反应、副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、

量反应、质反应、效能、效价强度、半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、治疗指数、激动药、拮抗药、拮抗参数pA2、受体脱敏、受体增敏

传出神经的分类

（一）按解剖学分类传出神经运动神经自主神经（交感副交感）

（二）神经末梢释放的递质不同胆碱能神经去甲肾上腺素能神经

胆碱能神经：

（1）运动神经

（2）副交感神经节前纤维和节后纤维

（3）交感神经节前纤维

（4）部分交感神经节后纤维----支配汗腺、骨骼肌血管

（5）支配肾上腺髓质的神经纤维

去甲肾上腺素能神经：

交感神经节后纤维

（除支配汗腺、骨骼肌血管神经以外）

突触的超微结构

---突触前膜

---突触间隙

---突触后膜

传出神经递质的生物合成、贮存和代谢

1.乙酰胆碱的生物合成与代谢

ACHE

2.去甲肾上腺素的生物合成与代谢

摄取1（摄取-贮存）神经末梢

摄取2（摄取-代谢）非神经组织

受体及生理功能

（一）胆碱受体

M（毒蕈碱）

心脏、腺体、平滑肌、眼（虹膜、睫状肌）

N（烟碱）N1（NN）—神经节N2（NM）—骨骼肌

（二）肾上腺素受体

α受体

β受体

1.α受体：

皮肤、粘膜、内脏血管，虹膜辐射肌α1：

突触后膜α2：

突触前膜（负反馈）2.β受体：

β1：

心脏、肾脏（肾小球旁器—肾素）β2：

骨骼肌血管、冠状血管、支气管平滑肌

3传出神经系统的生理功能

一、生理功能

1.ACh的作用

兴奋M受体，出现M样作用

兴奋N受体，出现N样作用

2.去甲肾上腺素的作用

兴奋α受体

兴奋β受体

抑制心脏：

心肌收缩力心率，传导下降。

舒张血管（内皮M3）：

血压下降。

兴奋平滑肌：

胃肠、支气管、胆道收缩。

腺体：

汗腺、唾液腺、支气管腺体分泌增加。

眼：

括约肌收缩缩瞳、眼内压下降。

睫状肌收缩调节痉挛（视近物）中枢:

兴奋（兴奋M受体）有利于机体休整和积蓄能量

神经节（交感副交感），肾上腺髓质Adr、NA（少量）释放——兴奋NM受体：

骨骼肌收缩——兴奋NN受体

α1皮肤、粘膜、内脏血管——收缩，虹膜辐射肌——瞳孔散大，α2突触前膜抑制NA释放反馈性调节——兴奋aR

β1心脏—----收缩力心率传导升高。

肾脏----肾素释放增加。

β2支气管平滑肌—---松弛。

骨骼肌、冠状血管—---扩张。

脂肪、糖元分解——血糖升高。

兴奋bR

肾上腺素受体兴奋，有利于机体适应环境的急骤变化

二、受体功能及分子机制1.M胆碱受体G蛋白耦联2.N胆碱受体配体门控离子通道型受体Na+、Ca2+内流产生AP肌肉收缩3.肾上腺素受体G蛋白耦连

4传出神经系统药物基本作用及其分类一、基本作用

（一）直接作用于受体1.兴奋受体（激动药）

（1）类似Ach样作用—拟胆碱药

（2）类似NA样作用—拟肾上腺素药2.阻断受体（拮抗药）

（1）与Ach相反的作用——抗胆碱药

（2）与NA相反的作用——抗肾上腺素药

（二）影响递质􀁚

递质合成􀁚

释放：

促进递质的释放（麻黄碱），或抑制递质的释放（可乐定）􀁚

生物转化：

抑制ACh灭活（新斯的明）􀁚

储存：

耗竭囊泡内NA的贮存（利血平）

1.传出神经按其末梢释放递质的分类

2.M、Nm、α、β1、β2受体的分布及其效应

3.灭活乙酰胆碱的酶4.灭活去甲肾上腺素的酶

5.去甲肾上腺素作用终止的方式

6.乙酰胆碱作用终止的方式

1M、N胆碱受体激动药

胆碱酯类

􀂙

乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）

醋甲胆碱

卡巴胆碱

2M胆碱受体激动药

生物碱类

毛果芸香碱

[药理作用]

直接兴奋M受体，产生M样作用

1、眼----瞳孔缩小、眼内压降低、调节痉挛（局部应用）

2、促进腺体分泌----作用特强（限制其全身应用）

毛果芸香碱：

兴奋M受体----虹膜括约肌收缩虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流通畅----眼内压

[临床应用]1.青光眼2.虹膜炎与扩瞳药交替使用

毛果芸香碱对眼睛的作用和应用

2抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明，毒扁豆碱）

难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）

一、易逆性抗胆碱酯酶药􀂙

新斯的明极性大

毒扁豆碱可透过BBB

1.眼2.胃肠道3.骨骼肌神经肌肉接头4.其他腺体、支气管、心血管

[临床应用]1.重症肌无力首选眼睑下垂，呼吸衰竭2.腹胀气和尿潴留3.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒（筒箭毒碱）

4.青光眼5.Alzheimer病

二、难逆性抗AChE药----有机磷酸酯类可经任何途径吸收

[中毒机制]

[中毒症状]

1.急性中毒

轻度中毒：

M样症状

中度中毒：

M样症状，N样症状

重度中毒：

M样症状，N样症状，中枢症状

2.慢性中毒长期接触农药血中AChE活性持续明显降低失眠、乏力、头痛、头晕

[解救原则]------急性中毒1清除毒物尽快使用解毒药物A.iv阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、瞳孔散大等），迅速解除M样症状（阻断M受体）B.iv胆碱酯酶复活药----碘解磷定、氯磷定（用药四原则：

早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用）轻度中毒：

阿托品；

中度以上中毒：

阿托品+碘解磷定

3胆碱酯酶复活药----碘解磷定（PAM）

对骨骼肌兴奋症状缓解最快􀂙

对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性􀂙

慢性中毒疗效差

与阿托品合用，可提高疗效􀂙

对乐果中毒无效

1、新斯的明的作用机制、药理作用和用途2、毒扁豆碱的作用特点

3、有机磷中毒的症状和解救

第八章胆碱受体阻断药（I）----M受体阻断药

1阿托品和阿托品类生物碱

一、阿托品（Atropine）

[体内过程]

口服：

滴眼：

[药理作用及临床应用]竟争性阻断M受体

腺体>

眼>

膀胱和胃肠平滑肌>

心>

中枢作用（中毒剂量）

1、抑制腺体分泌唾液腺和汗腺>

泪腺和呼吸道腺体>

胃液>

胃酸----用途1：

（1）麻醉前给药

（2）严重盗汗和流涎症2、对眼的作用1）扩瞳2）升高眼内压3）调节麻痹----用途2：

1）虹膜睫状体炎2）验光配眼镜

3、解除平滑肌痉挛----用途3：

主要用于内脏绞痛4、对心脏的作用

（1）心率

（2）房室传导----用途4：

缓慢型心律失常5、对血管与血压的作用大剂量扩张血管与阻断M受体无关----用途5：

抗休克（感染性休克）

6、中枢神经系统：

兴奋7、对抗有机磷引起的M样症状----解救有机磷酸酯类中毒[不良反应及中毒]1、治疗量时：

口干，视力模糊，心悸，皮肤干燥，潮红、体温升高2、中毒过量时[中毒时解救][禁忌症]

二、山莨菪碱􀂙

解除胃肠平滑肌痉挛􀂙

解除小血管痉挛三、东莨菪碱􀂙

中枢抑制麻醉前给药􀂙

抗晕动病、止吐􀂙

抗震颤麻痹症

第九章胆碱受体阻断药（ц）

----N胆碱受体阻断药

神经节阻断药----N1胆碱受体阻断药（美加明、樟磺咪芬）

骨骼肌松弛药----除极化型肌松药（琥珀胆碱）----非除极化型肌松药

N2胆碱受体阻断药（筒箭毒碱）

2骨骼肌松弛药

一、除极化型肌松药

持久除极化

1、肌束颤动

2、快速耐受性

3、抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能加强之

----过量时不可用新斯的明解救

4、治疗量时无神经节N1阻断作用

琥珀胆碱[体内过程][药理作用和临床应用][不良反应及应用注意]1、窒息2、肌束颤动3、血钾升高

二、非除极化型肌松药----竞争型肌松药竞争性N2受体阻断剂,过量可用新斯的明解救.筒箭毒碱头面部---四肢

掌握内容1、阿托品的作用机制、作用、用途和主要不良反应2、东莨菪碱、山莨菪碱的作用特点3、琥珀胆碱、筒箭毒碱在肌松过量时可否用新斯的明解救？

第十章肾上腺素受体激动药

1构效关系及分类

一、构效关系基本化学结构：

β-苯乙胺儿茶酚胺类

二、分类α受体激动药α、β受体激动药β受体激动药

2α受体激动药

去甲肾上腺素（NA,NE）

[来源及化学]

1、吸收po：

无效iv/im：

禁用

静滴给药：

常采用

2、分布不易透过BBB心脏

3、摄取

摄取1-----神经末稍摄取（摄取贮存型）摄取2-----非神经组织摄取（摄取代谢型）

4、代谢COMT、MAO作用短暂

兴奋α1R（强），兴奋β1R（弱）

1、血管

----兴奋α1受体

除冠状血管以外的全部血管（以小A，小V为主）----收缩

收缩强度：

皮肤粘膜＞肾＞脑、肝、肠系膜＞骨骼肌

2、心脏（β1受体）心率↑（↓）心收缩力↑BP↑传导↑3、血压↑小剂量心脏兴奋----脉压↑较大剂量外周血管强烈收缩----脉压↓较Adr弱

[临床应用]

1、休克（禁用于出血性休克）早期神经性休克

短期小剂量血液再分配长期大剂量加重微循环障碍2、药物中毒性低血压

3、上消化道出血

[不良反应]

1、局部组织缺血坏死

2、急性肾功能衰竭

[禁忌症]

3α、β受体激动药

肾上腺素（Adr）

[来源]

1、Po.无效sc.im.2、摄取、代谢

[药理作用]强大兴奋α1、β1、β2受体

主要表现为兴奋心血管，松驰支气管平滑肌

1、兴奋心脏β1-R:

正性变时、变力、变传导,β2-R:

扩张冠脉血管-改善心肌供血。

不利：

增加氧耗诱发心律失常

2、舒缩血管

小动脉、毛细血管前括约肌（受体密度高）作用强

静脉、大动脉（受体密度低）作用弱

α皮肤、粘膜、内脏血管强烈收缩

脑、肺血管收缩微弱

β2骨骼肌、冠状血管扩张

3.血压

治疗量脉压↑大剂量脉压↓4、支气管平滑肌β2松弛抑制肥大细胞α1支气管粘膜血管收缩，减轻水肿（异丙肾上腺素无此作用）

5、促进代谢

升高血糖

促进脂肪分解

组织耗氧量上升

[临床应用]1、心脏骤停心内注射Adr同时配合人工呼吸，心脏按摩2、过敏性休克—首选Adr

全身小动脉扩张、血压下降。

支气管痉挛、粘膜水肿、呼吸困难。

肥大细胞释放组织胺等-过敏性休克。

兴奋心脏升高血压，兴奋α-R降低通透性扩张支气管抑制过敏介质释放-Adr

3、支气管哮喘

4、血管神经性水肿及血清病

5、与局麻药合用及局部止血

[不良反应][禁忌症]

比较去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、麻黄碱的作用机制、药理作用、应用及主要不良反应

1苯二氮卓类

地西泮（安定）

[药理作用及临床应用]

1.抗焦虑（首选）-----麻醉前给药

2.镇静、催眠（首选）

3.抗惊厥、抗癫痫（首选---地西泮）

4.中枢性肌松

[作用机制]

BZ+BZ受体GABA+GABAACl-通道开放（频率增加）增加Cl-内流超极化（抑制）

•1.吸收口服

•2.分布血浆蛋白、脂肪

•3.肝内代谢代谢产物易蓄积

•4.经肾脏排泄

共济失调、耐受性、中毒（氟马西尼）

2巴比妥类[构效关系]

巴比妥酸

[药理作用]镇静、催眠、抗惊厥、麻醉

[作用机制]•促进GABA能神经功能的效应•延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流超极化（抑制）•抑制Ca++依赖性递质释放

•镇静催眠苯二氮卓类代替

•呼吸抑制、诱导肝药酶、停药反跳、易成瘾

掌握内容1.苯二氮卓类药物的作用、机制和用途2.巴比妥类药作用的特点

1抗精神病药脑内四条多巴胺能神经通路：

1黑质-纹状体锥体外系运动功能2中脑-边缘系统3中脑-皮质系统（情感、精神活动）4结节-漏斗内分泌（下丘脑-垂体）

根据化学结构可分为一、吩噻嗪类二、硫杂蒽类三、丁酰苯类四、其他类

一、吩噻嗪类

氯丙嗪（冬眠灵）

•吸收不规则个体差异大•分布血浆蛋白。

脑内浓度高脂肪内蓄积•肝脏代谢•肾排泄

[药理作用及机制]阻断中枢D2-R、阻断外周α-R、M-R

1.中枢神经系统

（1）抗精神病作用阻断中脑-边缘和中脑-皮层D2-R

（2）镇吐作用---强大阻断CTZ的D2-R

但不能对抗前庭刺激引起的呕吐（如晕动症）

（3）对体温调节的影响抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失灵,使体温随环境温度的变化而升降。

2.植物神经系统阻断外周α-R、M-R3.内分泌系统阻断下丘脑-垂体D2-R[临床应用]1.精神分裂症2.呕吐和顽固性呃逆3.低温麻醉与人工冬眠

[不良反应]1.常见不良反应：

中枢抑制；

α-R、M-R阻断；

局部刺激2.锥体外系反应:

①帕金森综合症②静坐不能③急性肌张力障碍④迟发性运动障碍3.心血管和内分泌系统4.过敏反应

5.精神异常6.惊厥与癫痫7.急性中毒[药物相互作用和禁忌症]

（二）其他吩噻嗪类药物

1、氯丙嗪的药理作用、作用机制、应用

2、氯丙嗪严重的不良反应及其防治方法

第十九章镇痛药

•解热镇痛抗炎药•镇痛药

提高痛阈减轻情绪反应、镇静不影响知觉致欣快，易成瘾

阿片受体

•分布广泛，自脊髓至大脑皮层均有存在

•与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪、咳嗽反射、胃液分泌等有关

一、吗啡

[药理作用]1.中枢神经系统

（1）镇痛作用----强大对内脏绞痛须配合解痉药

（2）镇静、致欣快

消除疼痛引起的情绪反应（3）抑制呼吸降低呼吸中枢对CO2的敏感性

（4）镇咳抑制延髓咳嗽中枢（孤束核）（5）其他①缩瞳②呕吐CTZ

2.平滑肌兴奋作用胃肠道、胆道、支气管3.心血管系统扩张血管升高颅内压4.其他免疫抑制促组胺释放

[作用机制]兴奋阿片μ受体[临床应用]1.镇痛.2.心源性哮喘3.止泻

1.一般反应2.耐受性及依赖性

3.急性中毒针尖样瞳孔、呼吸抑制1）人工呼吸/给氧2）纳洛酮3）尼可刹米

[禁忌症]

掌握内容吗啡、度冷丁的药理作用、临床应用、主要不良反应Chap20解热镇痛抗炎药

二、作用机理解热镇痛消炎药可以抑制PG合成酶（COX），减少PG合成，而发挥解热镇痛抗炎的作

前列腺素（PG）

•下丘脑体温调节中枢•致痛，痛觉增敏

•扩张血管，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛

1．解热作用

发热机制：

内热原→中枢PG↑→体温调节中枢→体温↑

机理：

抑制中枢COX→PG↓→解热

降低发热者体温，对正常者无影响

2．镇痛作用

疼痛机制

PGS→痛觉增敏、致痛；

炎症局部内压力

特点1）中等程度的镇痛作用

2）不产生欣快感与成瘾性

机理抑制外周COX，PGs合成和释放↓，镇痛

3．抗炎作用

机制：

炎症、损伤→炎症介质↑→红、肿、热、痛

★抑制外周COX-2，减少PGs的合成

★抑制某些细胞黏附分子的表达

•可用于风湿性、类风湿性关节炎

（PGs、缓激肽、His、5-HT、H+、K+等）炎症介质

三、药物的分类

••非选择性COXCOX抑制药

––水杨酸类

––苯胺类

––吡唑酮类

––其它有机酸类

••选择性COXCOX22抑制药-

水杨酸类—乙酰水杨酸（阿司匹林）

体内过程：

吸收（pH值）；

分布（蛋白结合）代谢（能力有限）；

排泄（尿液PH

【药理作用及应用】解热镇痛抗炎抗风湿作用抗血小板聚集抑制环氧酶→TXA2↓→抑制血栓形成

不良反应和注意事项】胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症

13

Aspirin的药理作用、机制、临床应用、不良反应

1利尿药

[定义]

是直接作用于肾脏，促进电解质（特别是钠）和水的排出，从而增加尿量的药物

[分类]1.高效利尿药：

呋塞米（速尿、呋喃苯胺酸）髓袢升支粗段2.中效利尿药：

噻嗪类----氢氯噻嗪。

远曲小管近端3.低效利尿药：

螺内酯、氨苯蝶啶，远曲小管、集合管

一、利尿作用的生理基础

二、􀂙

尿的生成肾小球—滤过球管平衡脱水药作用部位

三、肾小管、集合管—浓缩和稀释对水、电解质的重吸收