移植相关血栓性微血管病TTPTMA2例报道并文献复习Word格式文档下载.docx

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自身免疫性疾病，药物过敏，妊娠，感染，器官移植和中毒等。

移植相关血栓性微血管病（Transplantation-associatedthromboticmicroangiopathyTA-TMA）是骨髓移植术后严重而少见的并发症，不及时治疗病死率达80%---90%。

现报道我院造血干细胞移植术后并发的两例TA-TMA并结合相关文献复习。

1资料与方法

1．1一般资料

例1，患者，女，45岁，2007年6月20日因“上腹痛伴呕血黑便3天”入住消化科，查白细胞高达105×

10,9／L,Hb54.2g／L，转

入血液科，Ph染色体阳性，BCR／ABL融合基因定量阳性，骨髓细胞

*作者现工作于建始人民医院，湖北恩施445300

学示：

骨髓增生极度活跃，粒系统增生占92%，以中性中晚幼及杆状核粒细胞为主，嗜酸、嗜碱性粒细胞易见。

彩超示:

巨脾，肝、胆、胰、腹膜后、双肾、输尿管、膀胱以及心脏未见明显异常，胃镜、肠镜、小肠多排CT均未发现活动性出血征象，胸部CT无异常，巨细胞病毒阴性，抗EB病毒衣壳抗原抗体阴性，乙肝全套、输血全套均阴性。

诊断为慢性粒细胞白血病—慢性期（CML—CP）。

与其胞妹HLA配型六位点相合，血型相合（O→O）Rh+行异基因造血干细胞移植。

移植前全身体检正常，APTT延长最高达112.5秒，凝血因子X：

C及XI:

C低于正常分别为68%，46.1%,经输注新鲜冰冻血浆以纠正。

例2，患者，男，15岁，2007年4月因“胸痛伴发热3天”

在当地医院确诊为急性淋巴细胞白血病—L2型，经过化疗骨髓象缓解后多次复发，移植前复查骨髓细胞学：

原淋占17.2%再次复发。

先后腰穿+鞘注MTX共4次，脑积液未找到幼稚细胞。

2008年1月与其母HLA配型4∕6位点半相合，血型（O→O）Rh+相合，进行半相合异基因造血干细胞移植，供者体检正常。

1.2预处理方案

例1移植前采用的是改良BU∕CY预处理方案，即马利兰（BU）

1mg／kg.q6h×

3d,环磷酰胺（CY）60mg／kg.d×

3d,阿糖胞苷2g／m2×

3d,甲环亚硝脲（Me-CCNU）250mg／m2。

例2采用的是CY∕TBI预处理方案即环磷酰胺（CY）1.8／m2×

2d,阿糖胞苷2g／m2×

3d,甲环亚硝脲（MeCCNU）250mg／m2×

d,TBI750CGy。

预处理期间常规给予水化碱化，美司钠预防出血性膀胱炎并给予护肝、护胃、护心药物治疗。

1.3移植物抗宿主病（GVHD）的预防及移植后的处理

环胞素A移植-1天开始使用，（5-6）mg/kg.d，CSA被加入100—250ml生理盐水中静脉滴注，维持4小时。

如果有肾功能不全则起始剂量减少。

至胃肠功能恢复，黏膜炎好转且能够口服药物后改为每天分2次口服，维持血药浓度在有效范围内（200—400ng／ml），100天后减量，6个月后停用。

甲氨蝶呤移植后+1天15mg∕m2,+3，+6，+11天10mg∕m2，骁悉据其病情移植前或者移植后1.0g∕d分次服用，连用100天。

ATG（猪）于移植前-4到-1d给药，剂量为30mg∕kg∕d。

骨髓回输后第2天开始使用G-CSF250ug∕d,至中性粒细胞＞0.5×

109／L,连续3天停药，血小板计数＜20×

109／L或者有出血症状者，给予同血型单采辐照血小板输注，血红蛋白＜80g／L，给予红细胞输注。

2结果

2.1移植后造血情况恢复

例1输注单个核细胞数（MNC）3.8×

108／kg,CD34+0.46×

106／kg，例2MNC19.4×

108／kg,CD34+5.74×

106／kg.例1+13天白细胞开始植活，中性粒细胞0.5×

109／L，血小板+30天计数为（1—11）×

109／L一直未植活，并且出现血小板输注无效。

例2移植后+12天白细胞、血小板开始植活，中性粒细胞0.5×

109／L,血小板（20.4—43.0）×

109／L。

+30天行骨髓细胞学检查，例1示：

骨髓增生减低，粒：

红=6:

1，分类中粒系统占计数79.6%，其中原始、早幼粒细胞占5.6%，中性粒细胞分叶核减少仅占1.6%，幼稚阶段比例明显增高，大部分浆内满布毒性颗粒，红系统减少占13.2%，主要为晚幼红细胞，成熟红细胞大小不等，未找到巨核细胞，血小板散在少见。

例2骨髓细胞学示：

ALL—L2经治疗后骨髓象完全缓解。

并行HLA法医学鉴定，例1STR—PCR医学鉴定患者白细胞DNA已改为供者型，例2骨髓染色体FISH，计数200个间期细胞检测X着丝粒位点均为XX信号。

2.2急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生情况

例1未出现明显肝脏、皮肤及胃肠道等GVHD的临床表现,例2移植后+8天出现恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，+11天前胸及背部皮肤发红皮疹，考虑aGVHDⅠ度,加用地塞米松2.5mg治疗3天后症状完全缓解。

2.3移植后并发症及转归

例1移植后+5天呕血，+6天出现发热T39.6℃，无畏寒及寒战。

浓茶样小便，尿红细胞（3+），尿蛋白（-），尿白细胞（-），无尿频尿急尿痛，考虑出血性膀胱炎，给予水化、碱化及输注同型辐照血小板，丙种球蛋白，维持水电解质平衡，抗感染等综合治疗，但血小板输注无效，凝血功能正常，肝功能无异常，呕血停止，小便颜色清亮。

+10天查黄胆指数进行性升高，TBIL71.7—83.2mmol／L,DBIL46.0—57.1mmol／L，肝酶正常，肾功能尿素氮和肌酐轻度增高,外周血涂片可见破碎红细胞，coomb,s实验（-）,LDH升高（354.0---572.0U／L），CMV-DNA（可疑），考虑移植相关性血栓性微血管病（TA—TMA）,立即停用环孢素，输注新鲜冰冻血浆10-15ml／kg,一日一次或隔日一次，血浆置换一日一次或隔日一次，置换液2000ml,共12次，甲泼尼龙1—2mg／kg静脉滴注，长春新碱1mg／d（1天），第5天黄胆开始逐渐消退，+16天血培养为热带念珠菌，先后给予伏立康唑，科塞斯等抗真菌治疗，体温逐渐得到控制。

+27天黄胆指数和肾功能恢复正常，外周血涂片未见破碎红细胞，LDH有下降趋势。

+43天无明显诱因出现头痛头昏，伴呕吐，呕吐物为胃内容物，视物不清，无黑蒙有光感，查看眼底有活动性出血，头颅CT示左侧小脑出血,给予脱水降低颅内压，营养脑神经,输注血小板制剂等对症支持治疗，出血面积扩大形成脑疝经抢救无效而死亡。

例2+17d出现发热T39℃以上，无畏寒及寒战，肺部CT示左下肺舌叶，右肺中叶感染性病变，先后给予伊曲康唑，两性霉素B抗真菌治疗逐渐好转。

+25dCMV-DNA（+）考虑巨细胞病毒血症给予更昔洛韦抗病毒治疗后转阴。

+49天恶心呕吐，纳差伴腹泻，开始为黄色稀便，后为便中带少许粘液血丝，少尿，尿素氮，肌酐轻度增高考虑急性肾功能衰竭，给予补液、输注血浆、适当利尿、维持水电解质平衡等对症治疗。

+57天皮肤巩膜中度黄染，双下肢皮肤瘀点瘀斑，肝酶正常，胆红素升高（TBIL41.4—93.9mmol／L,DBIL25.9—55.2mmol／L）,LDH升高（675.O—940.OU／L），血红蛋白68.2g／L，血小板下降为10×

109／L，Ret5.87%,coombs实验（-），外周血细胞形态可见到泪滴形，靶形，盔甲形等不规则红细胞及红细胞碎片，考虑移植相关性TMA,停用环胞素，应用甲泼尼龙1-2mg／kg,长春新碱1mg静脉注射，输注新鲜冰冻血浆10-15ml／kg,补充静脉免疫球蛋白，行血浆置换,置换液2000ml共2天。

+59天腹胀，颜面及双下肢浮肿并出现心慌胸闷，呼吸困难，咳粉红色泡沫痰，双肺可闻及干湿性罗音等急性左心衰表现，给予强心、利尿、扩管、减少血浆用量，适量输注辐照红细胞和血小板制剂等。

心衰纠正，胆红素、肾功能、乳酸脱氢酶、血像逐渐恢复正常，好转出院。

讨论

移植相关血栓性微血管病TA-TMA（TTP）是自体或异体（相合不相关或半相合）骨髓造血干细胞异基因移植术后的并发症之一。

大多数研究表明TA-TMA在移植者中发病率为5%【1】。

RHIN等【2】报道131例移植患者中有28例（占21.4%）在移植后46天（中位时间21天—80天）左右发生TTP。

患者中女性稍多且好发于年龄更大者，Crderzo等【3】把22例移植后有TTP患者与434例无TTP患者进行比较发现患有TTP的病人年龄更大，多为女性。

因此年龄和性别也是其高危因素之一。

有认为非亲缘者或者半相合者造血干细胞移植发生TA—TMA的风险更高。

王恒湘等【4】报道2例单倍体移植术后50天发生TMA，例2亦为半相合骨髓移植患者术后+57天发生TMA。

Roy等【5】报道17例骨髓移植术后发生TTP患者通过与同期骨髓移植患者比较，发现TTP主要发生于HLA不相关及不匹配骨髓移植，Ⅲ-Ⅳ度GVHD以及严重感染的患者，死亡率高达94%。

骨髓移植前预处理使用化疗或全身照射，在清除残存的肿瘤细胞或异常细胞群的同时引起血管内皮细胞的损坏，释放巨大分子的VWF多聚体[6]，半相合移植应用预处理较强，在全身照射和应用环磷酰胺的基础上加用了大剂量的阿糖胞苷，这可能更易引起血管内皮细胞的损伤，移植后又应用了环胞素、甲氨蝶呤在内的多种免疫抑制剂预防aGVHD,在机体血管内皮细胞未及时修复时又应用多种药物，使血小板更易聚集，产生血管内血栓。

由于严重的血管内皮细胞的损伤释放VWF和大分子VWF多聚体（UL-VWF）,而UL-VWF与血小板膜表面的VWF受体GPⅡb／Ⅲa及GPⅠb／Ⅸ具有更高的结合能力。

TTP患者血浆中缺乏VWF金属蛋白酶-ADAMTS-13，使UL-VWF不能水解为小分子肽段，可致VWF和血小板无限制地聚集成微血管血栓。

致血小板消耗、微血管血栓及微血管病性溶血性贫血。

目前认为血浆中巨大VWF多聚体的异常聚集是引发TTP的主要发病机制【7】[8]。

董陆佳等【9】报道7例TA-TMA，均显示多部位的血管内纤维素血栓形成，血管内皮细胞肿胀，剥露，管壁欠完整，其中5／7例样本显示多部位毛细血管周围区域性出血。

可见毛细血管内纤维素-血小板血栓形成是TMA特征性改变[10]。

TA-TMA患者随着病情的进展相继出现不同的临床表现，血小板减少（100%）可引起出血，表现为皮肤瘀点瘀斑，鼻出血，胃肠道出血，血尿，视网膜出血，颅内出血等。

例1因血小板一直未植活且血小板输注无效，相继出现呕血，便血，出血性膀胱炎，小脑出血，治疗无效而死亡；

例2则表现为皮肤瘀点、瘀斑，胃肠道出血。

微血管病性溶血性贫血（100%），出现头昏乏力，黄疸，贫血，胆红素升高，外周血可见破碎红细胞，coombs实验（-）等，临床上称之为“二联征”；

若伴有神经系统异常（63%），主要是由于大脑循环阻塞所致大脑缺血，缺氧，细胞水肿及血栓形成，表现为头痛头昏，意识障碍，神志模糊等，称为“三联征”；

若同时伴有由肾脏循环障碍引起的肾脏损伤（59%），出现蛋白尿，镜下血尿，甚至急性肾功能衰竭称为“四联征”；

两例患者均有不同程度肾损害，血尿素氮、血肌酐轻度增高。

若同时伴有发热（24%）多为低、中度发热，可加重达38—40℃，无畏寒寒战，可能是与组织坏死或抗原抗体反应释放内源性致热源有关，称之为“五联征”。

几乎所有患者都有LDH升高，有研究显示LDH峰值是唯一与TMA严重程度有统计学意义的【2】。

LDH增高水平与临床病程和溶血程度相平行，可作为判断预后及疗效的指标。

凝血功能基本正常或PT,APTT轻度升高，没有DIC典型的实验室检查变化。

临床需与DIC鉴别指导正确治疗。

目前临床上TA—TMA诊断尚无“金标准”，也不严格要求按照“三联征”或“五联征”的诊断标准作出诊断。

结合临床表现及实验室检查确诊后，患者多已进展至疾病晚期而延误治疗，从而造成早期诊断困难，大多数学者认为在出现微血栓性溶血性贫血和血小板减少且coombs实验（-）者高度警惕TTP，再加上一项典型的临床表现即确诊。

TMA可以单独存在，也可以与GVHD伴随存在，董陆佳等【9】报道7例TA—TMA中有4例合并有GVHD，因此对于移植后伴有严重并发症的患者进行TMA与GVHD的鉴别诊断至关重要。

TMA的治疗原则是：

迅速减停免疫抑制剂，这可使患者症状得到缓解，有利于长期生存【10】【11】。

TA-TMA一旦确诊，立刻停用CSA,加用甲泼尼龙1mg／kg.d防止GVHD，已经确诊GVHD的患者甲泼尼龙加量至1-10mg／kg.d。

停用CSA24-48小时内微血管病变未纠正者开始血浆置换（PE）输注FFP以清除患者体内抗ADAMTS-13抗体和UL-VWF多聚体，补充体内ADAMTS-13的不足，是目前治疗TA-TMA的有效方法。

血浆置换的原则【12】：

①早期，只要患者有明显血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他疾病解释时即开始使用。

例1血浆置换共12次，总置换液24000ml。

例2血浆置换1次，因并发急性左心衰故停用，适量输注血浆达到缓解病情的目的。

②足量，直至血小板减少和神经系统症状缓解，血红蛋白稳定，LDH正常，然后在1-2周内逐渐减少置换量直至停止。

③联合：

多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白等联合使用。

有研究证实长春新碱可以通过解聚血小板微管或通过在血小板表面改变糖蛋白Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ和（或）Ⅱb-Ⅲa受体而阻碍VWF的黏附而发挥一定的疗效。

对于常规血浆置换疗效不理想的患者抗CD20单克隆抗体（美罗华）可作为一种挽救性治疗【12】。

在治疗TA-TMA的同时有效控制CMV感染和细菌、真菌感染对控制TMA是有很大帮助的。

参考文献

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[12]黄晓军.血液病学.第一版.北京：

人民卫生出版社，2009，244-250