【九版药理病理学】第四十九章影响免疫功能的药物.ppt

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作者:

李俊单位:

安徽医科大学第四十九章影响免疫功能的药物第一节免疫应答和免疫病理反应第二节免疫抑制药第三节免疫增强药重点难点熟悉了解掌握免疫抑制药和免疫增强药的概念、临床应用、药理作用以及不良反应。

免疫病理反应的含义和特点。

免疫应答的含义和分类。

免疫应答和免疫病理反应第一节

（一）概念2.含义

（1）广义：

含机体对抗原产生免疫应答的全过程，包括抗原对机体的免疫诱导，免疫细胞间相互作用以及免疫效应物质（致敏淋巴细胞，抗体）介导的效应反应。

（2）狭义：

指免疫应答的效应阶段，即指免疫应答过程中所产生抗体和致敏淋巴细胞与相应抗质特异性结合所发生的一系列反应。

药理学（第9版）一、免疫应答1.免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。

药理学（第9版）

（二）分类免疫反应可分为非特异性免疫和特异性免疫1.非特异性免疫为先天具有，由吞噬细胞、补体、干扰素等组成，参与吞噬、清除异物，介导和参与特异性免疫的杀伤反应。

2.特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫，分别由T细胞和B细胞介导，并有多种与免疫系统功能有关的细胞因子参与。

（三）免疫应答反应过程分期：

机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应，可分三期：

感应期：

是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段；增殖分化期：

免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质；效应期：

致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，产生细胞免疫或体液免疫效应。

药理学（第9版）药理学（第9版）免疫反应的基本过程和药物作用环节二、免疫病理反应药理学（第9版）

（一）概念正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。

但当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增强，严重时可导致机体死亡。

影响免疫功能的药物通过影响以上一个或多个环节而发挥免疫抑制或免疫增强作用从而防治免疫功能异常所致疾病。

（二）类型药理学（第9版）1.超敏反应（hypersensitivity）即异常的、过高的免疫应答。

即机体与抗原性物质在一定条件下相互作用，产生致敏淋巴细胞或特异性抗体，如与再次进入的抗原结合，可导致机体生理功能紊乱和组织损害的免疫病理反应。

又称变态反应。

2.自身免疫性疾病（autoimmunediseases）是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。

自身免疫性疾病往往具有以下共同特点：

病因大多不明，女性多于男性；血液中存在高滴度自身抗体和（或）自身抗体组织成分起反应的致敏淋巴细胞；常反复发作或呈慢性迁延的过程；有明显的家族倾向性，多与HLA抗原相关。

早期诊断，早期对症治疗，防止疾病的进展是治疗的主要策略。

药理学（第9版）3.免疫缺陷病（immunodeficiencydiseases）IDD是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。

有二种类型：

原发性免疫缺陷病，又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生在婴幼儿。

继发性免疫缺陷病，又称获得性免疫缺陷病，可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。

4.免疫增殖病（immunoproliferativedisease）是指免疫器官、免疫组织或免疫细胞（包括淋巴细胞和单核巨噬细胞）异常增生（包括良性或恶性）所致的一组疾病。

这类疾病的表现有免疫功能异常及免疫球蛋白质和量的变化。

免疫抑制药第二节药理学（第9版）是一类具有免疫抑制作用的药物。

临床主要用于器官移植的排斥反应和自身免疫反应性疾病。

大多数免疫抑制药主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效应期。

免疫抑制药物可大致分为以下几类：

抑制IL-2生成及其活性的药物如环孢素、他克莫司等；抑制细胞因子基因表达的药物如糖皮质激素；抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等；阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体等。

免疫抑制药（immunosuppressant）药理学（第9版）【体内过程】环孢素可口服或静脉注射给药。

口服吸收慢而不完全，生物利用度20%50%，34h达峰值。

在血液中约50%被红细胞摄取，30%与血红蛋白结合，4%9%结合于淋巴细胞，血浆中游离药物仅5%，t1/2为24h，主要在肝脏代谢，自胆汁排出，有明显的肠肝循环，体内过程有明显的个体差异。

一、环孢素药理学（第9版）【药理作用】环孢素对多种细胞类型均具有作用，与免疫抑制相关的作用主要包括以下几个方面：

1.选择性抑制T细胞活化，使TH细胞明显减少并降低TH与TS的比例。

2.抑制效应T细胞介导的细胞免疫反应如迟发型超敏反应。

环孢素能进入淋巴细胞和环孢素结合蛋白结合，进而与钙调磷酸酶结合形成复合体，抑制钙调磷酸酶活性，从而抑制TH细胞的活化及相关基因表达。

3.环孢素还可增加T细胞内转运生长因子（transforminggrowthfactor，TGF-）的表达，TGF-对IL-2诱导T细胞增殖有强大的抑制作用，也能抑制抗原特异性的细胞毒T细胞产生。

药理学（第9版）【临床应用】1.器官移植；2.自身免疫性疾病；3.适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。

【不良反应】最常见及严重的不良反应为肾毒性作用，其次为肝毒性，多见于用药早期，一过性肝损害。

继发感染也较为常见，多为病毒感染。

此外还有食欲减退，嗜睡，多毛症，震颤，感觉异常，牙龈增生，胃肠道反应，过敏反应等。

药理学（第9版）【体内过程】口服吸收很快，口服生物利用度在25%左右，达峰时间12h，t1/2为7h，大部分在肝脏中通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶系统进行脱甲基作用和羟化作用而代谢。

小于1%的药物以原形从胆汁、尿液和粪便中排出。

【药理作用】作用机制与环孢素相似。

他克莫司结合细胞内结合蛋白（FK506bindingprotein，FKBP）形成复合物，抑制IL-2基因转录，产生强大免疫抑制作用。

二、他克莫司药理学（第9版）【不良反应】肾毒性及神经毒性不良反应的发生率更高，胃肠道反应及代谢异常均可发生。

此外，尚可引起血小板生成及高脂血症，在降低剂量时可以逆转。

【注意事项】1.孕妇、哺乳期妇女、有细菌或病毒感染者及对本品或大环内酯类抗生素过敏者禁用。

2.高血压、糖尿病、心绞痛及肾功能不良者慎用。

3.口服吸收不规则，个体差异大，需进行血药浓度监测。

4.本品注射液中含聚乙烯氢化蓖麻油，可能引起过敏反应。

5.注射时不能使用PVC塑料管道及注射器。

药理学（第9版）肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones），常用泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等，作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。

生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量则发挥抗炎抗免疫等药理作用。

【体内过程】口服、注射均可吸收。

口服可的松或氢化可的松后12h血药浓度可达峰值。

一次给药持续812h。

药物吸收后，在肝分布较多。

主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起经肾脏排出。

三、肾上腺皮质激素类药理学（第9版）【药理作用】作用于免疫反应的各期，对免疫反应多个环节都有抑制作用。

与环孢素相似，肾上腺皮质激素作为免疫抑制剂主要通过抑制IL-2基因转录从而抑制T细胞的克隆增殖发挥作用。

【临床应用】用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫疾病。

【不良反应】本品较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状。

药理学（第9版）硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）与6-巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）等是常用的抗代谢药。

其中Aza最为常用，它通过干扰嘌呤代谢的所有环节，抑制嘌呤核苷酸合成，进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B两类细胞及NK细胞的效应，故能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。

四、抗代谢药类药理学（第9版）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是一种常用的烷化剂。

其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。

【体内过程】口服易吸收，服后1h血药浓度达峰值。

粪便中有相当量的原形药排出，血浆t1/2约7h。

与别嘌醇合用时，t1/2可明显延长。

五、烷化剂药理学（第9版）【药理作用】它不仅杀伤增殖期淋巴细胞，而且亦影响某些静止细胞，故使循环中淋巴细胞数目减少；对B细胞比对T细胞更为敏感，因而能选择性地抑制B淋巴细胞；还可明显降低NK细胞的活性，从而抑制初次和再次体液与细胞免疫反应。

但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞的细胞毒性。

药理学（第9版）【临床应用】临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。

与其他抗肿瘤药物合用时对一些恶性肿瘤有一定的疗效。

【不良反应】不良反应有骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎及脱发等。

偶见肝功能障碍。

药理学（第9版）【药理作用】可抑制T细胞和B细胞的增殖和抗体生成，抑制细胞毒性T细胞的产生；能快速抑制单核巨噬细胞的增殖，减轻炎症反应；减少细胞黏附分子，抑制血管平滑肌的增生。

免疫抑制作用的主要机制与MPA选择性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷脱氢酶，从而抑制经典途径中嘌呤的合成，导致鸟嘌呤减少有关。

【体内过程】口服给药吸收迅速，生物利用度较高，血浆药物浓度在1h左右达峰值，有明显的肝肠循环，t1/2为1617h。

氢氧化铝能抑制其吸收，而考来烯胺可降低药物血药浓度。

六、霉酚酸酯药理学（第9版）【临床应用】主要用于肾移植和其他器官的移植。

【不良反应】腹泻，减量或对症治疗可消除，无明显的肝、肾毒性。

药理学（第9版）巴利昔单抗和达珠单抗是IL-2受体单链的单克隆抗体，可以阻断TH细胞IL-2受体从而发挥免疫抑制效应。

【药理作用】单克隆抗体可通过静脉注射给药，偶可引起严重的超敏反应。

单克隆抗体-CD3是利用杂交技术制备的具有专一特异性的单克隆抗体，是鼠的IgG2的免疫球蛋白，能特异地与在急性排斥反应中起重要作用的T细胞膜上的抗原（CD3抗原）相结合，阻止CD3信号转导及其功能，产生免疫抑制作用及抗排斥反应。

七、单克隆抗体药理学（第9版）【临床应用】用于治疗肾移植后的急性排斥反应和预防同种骨髓移植时并发的移植物抗宿主效应，效果较好。

用于自身免疫性疾病的治疗，能选择性抑制T细胞亚群，改变自身免疫不平衡的状态。

【不良反应】主要表现为寒战、发热、呕吐、呼吸困难等。

药理学（第9版）利妥昔单抗B细胞表面CD20分子单抗利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与前B和成熟B淋巴细胞膜的CD20抗原特异性结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。

适用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和自身免疫病。

不良反应主要表现在输液相关不良反应，腹泻，消化不良，心脏、神经系统不良反应等。

药理学（第9版）抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyteglobulin，ALG）采用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白，其中用人的胸腺细胞免疫动物得到的制品，又称抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyteglobulin，ATG）。

八、抗淋巴细胞球蛋白药理学（第9版）【药理作用】ALG选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体参与下，使外周血淋巴细胞裂解，对T、B细胞均有破坏作用，但对T细胞的作用较强或封闭淋巴细胞表面受体，使受体失去识别抗原的能力。

能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。

药理学（第9版）【临床应用】1.防治器官移植的排斥反应。

2.临床还试用于白血病、多发性硬化症、重症肌无力及溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。

【不良反应】常见不良反应有寒战、发热、血小板减少、关节疾病和血栓性静脉炎等。

药理学（第9版）【药理作用】来氟米特具有选择性抑制活化T细胞的功能，此外尚可阻断活化的B细胞增殖，减少抗体生成。

不仅有免疫抑制作