干细胞因子及其应用Word格式文档下载.docx
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SCF有2种存在形式：
可溶性和膜结合型。
在人，编码248个氨基酸的mRNA，其第6个外显子中有一蛋白切割位点。
由此mRNA表达165个氨基酸的可溶性SCF。
编码220个氨基酸的mRNA，其第6个外显子中无蛋白切割位点。
由此mRNA表达膜结合型SCF。
在鼠，可溶性SCF可由SCF248在第6外显子切割或SCF248和SCF220的第7外显子切割而成。
膜结合型SCF由SCF220表达。
2种形式SCF均有生物学活性［2］。
鼠和人SCF对人造血细胞几乎有相等的生物学活性，但对鼠细胞，鼠SCF比人SCF生物效应强800倍［3］。
2 SCF的生物学活性
基因重组SCF和天然SCF有着相同生物学活性。
2种形式SCF对造血都起重要作用。
但Dolci等［4］发现结合型SCF比可溶性SCF支持造血长几个星期，对原始胚细胞存活刺激作用以结合型SCF为强。
可溶性SCF激活c-kit受体短暂，诱导细胞表面c-kit受体下调更迅速。
SCF和其他细胞因子一起诱导干和祖细胞增生、延长其存活期及引起干和祖细胞动员。
虽然SCF的受体在祖细胞无显着不同，但SCF诱导红系祖细胞增生比粒-单祖细胞强，可能是其他特异性因素影响祖细胞对SCF的反应性［5］。
给小鼠应用SCF和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），外周血干细胞和祖细胞第1天即达高峰，6周后正常。
骨髓中干和祖细胞第1天下降，第14天升高达10倍，6周后正常。
表明最初外周血干和祖细胞升高是由骨髓中动员到外周血［6］。
Mauch等［7］报道SCF和IL-11合用增加长期骨髓增殖细胞从骨髓动员到未切脾鼠的脾和切脾鼠的血液。
Yonemura等［8］认为SCF单独在体外不能维持干细胞数量，体内作用是SCF和其他细胞因子相互作用的结果。
在体外SCF和IL-7协同促进前体B细胞增生。
Takeda等［9］认为体内B细胞发育不是受体c-kit和SCF相互作用，而另一受体型酪氨酸激酶对B细胞发育比c-kit更重要。
SCF在肥大细胞发育和存活中起关键作用。
小鼠SCF的基因缺失导致结缔组织和粘膜表面肥大细胞缺乏。
由于SCF引起肥大细胞脱粒，应用时一般以减少剂量为代价。
Nocka等［10］发现二硫化物相联系的二聚体SCF比普通SCF刺激细胞增生强10～20倍。
但对肥大细胞脱粒并不比普通SCF强。
SCF既有化学激动性，也有化学趋化性。
膜结合型SCF促进造血祖细胞回到骨髓。
静脉输注kit+造血祖细胞后其沿着SCF的梯度移动到骨髓。
这是由kit粘附到骨髓基质细胞表面的SCF引起［11］。
Kim等［12］认为基质细胞源因子-1只有化学趋化性，它作为生理抗移动因子抑制造血祖细胞移出骨髓。
应用SCF、促血小板生长因子（TPO）、IL-12、IL-3处理冷冻骨髓细胞移植给鼠，其恢复血小板和中性粒细胞比用未处理的骨髓移植早3～6d［13］。
在鼠模型中，受者在应用5-FU前和后给予SCF注射，可以使干细胞从静止期进入细胞周期。
这样干细胞对5-FU敏感，易于杀死，为供者骨髓移入受者提供了稳定的内环境，有利于骨髓移植的成功［14］。
将虫荧光素酶基因连在质粒上，该基因以聚赖氨酸与抗生蛋白链菌素共价连接，生物素酰基化的SCF以生物素与SA连接，腺病毒与PL共价连接，用此载体转染人MBO2和MO-7e细胞，孵育2h通过SCF与c-kit结合转染效率可达90%［15］。
但Fielding等［16］报道逆转录病毒载体通过连接SCF使SCF与造血细胞表面c-kit粘附，则病毒不能转染造血细胞，对不表达c-kit的非造血细胞却能转染。
3 临床应用
曾经将血清SCF低下作为引起造血功能障碍的原因。
据报道在再障、骨髓增生异常综合征，骨髓移植后患者血清SCF水平低下。
Abkowitz等［17］检测了34例纯红系再障患者血清SCF与正常人比较，无显着统计学意义。
认为血清SCF水平可能与临床无相关性。
但血清SCF是可溶性SCF，至于膜结合型SCF尚无法检测。
Weaver等［18］将48例上皮卵巢癌患者第1天给予3g·
（m2）-1环磷酰胺输注，4h输完，美司钠6g·
（m2）-1输注12h。
然后48例随机分成4组，每人均注射5μg·
kg·
d-1G-CSF，每组中有9例加用重组人的SCF。
按组别分别给予5μg·
、10μg·
、15μg·
、20μg·
。
化疗后48h开始应用，直到外周血WBC≥×
109L-1。
这时进行外周血单成分采集。
结果发现长期培养起始细胞在SCF20μg·
组比单用G-CSF组增加倍,CD34+细胞增加3倍，CD34+CD33-细胞增加64倍。
Glaspy等［19］将215例高危期乳癌患者化疗后随机分组，单用G-CSF10mg·
达7d，G-CSF10μg·
和重组人SCF5、10、15、20、25、30μg·
联合用药达7、10、13d。
每种疗法的最后3d进行外周血白细胞单成分采集，结果发现应用20μg·
和10μg·
后，第5天开始进行外周血单采是动员外周血祖细胞的最适剂量和最佳方案。
Begley等［20］将62例早期乳癌患者化疗前随机分组接受12μg·
和同剂量G-CSF加rhSCF5、10、15μg·
达7d，以及用10d10μg·
且第4天加用G-CSF达7d。
结果发现先用SCF3d作预治疗，再用二者联合治疗组，外周血造血祖细胞升高更加明显。
SCF一般为皮下注射。
最普遍的副反应是注射局部皮肤有轻度水肿，外有一圈红肿。
一般在注射后4h开始，持续24～48h，以后恢复正常。
偶有过敏反应报道，应用前可给予抗过敏预防［19］。
虽然干细胞因子的研究已经深入，但仍有尚未解决的问题。
（1）SCF和其受体c-kit相互作用触发细胞内变化的具体机制有待继续阐明；
（2）SCF的基础研究较多，临床应用不够广泛，对再障治疗效果尚不确定；
（3）SCF在体外能引导载体转染，体内尚缺乏证据。
参考文献
1 LymanSD,Williams activityofmastcellgrowthfactor,aligandforthec-kitproto-oncogeneandproductofthemurine;
SLlocus.ExpHematol，1992,20
（1）:
132
2 HuangEJ,NockaKH,BuckJ,et expressionandprocessingoftwocellassociatedformsofthekitligand:
KL-1and BiolCell,1992,3:
349
3 MartinFH,SuggsSV,LangleyKE,et structureandfunctionalexpressionofratandhumanstemcellfactor,1990,63
（1）:
203
4 DolciS,WilliamsDE,ErnstMK,et formastcellgrowthfactorforprimordialgermcellsurvivalin,1991,352（6338）:
809
5 OlweusJ,TerstapenLWMM,ThompsonPA,et andfunctionofreceptorsforstemcellfactoranderythropoietinduringlineagecommitmentofhumanhematopoieticprogenitor,1996（5）,88:
1594
6 BodineDM,SeidelNE,Orlic marrowcollected14daysafterinvivoadministrationofgranulocytecolonystimulatingfactortomicehas10foldmorerepopulatingabilitythanuntreatedbone,1996,88
（1）:
89
7 MauchP,LamontC,NebenTY,et stemcellsinthebloodafterstemcellfactorandinterleukin-11administration:
evidencefordifferentmachanismsof,1995,86（12）:
4674
8 YonemuraY,KuH,LymanSD,et vitroexpansionofhematopoiticprogenitorsandmaintenanceofstemcells:
comparisonbetweenflt3/flt2ligandandkit,1997,89（6）:
1915
9 TakedaS,ShimizuT,Rodewald betweenc-kitandstemcellfactorarenotrequiredforBcelldevelopmentin,1997,89:
518
10 NockaKH,LevineBA,KoJL,et growthpromotingbutnotmastcelldegranulationpotentialofacovalentdimerofc-kit,1997,90:
3874
11 OkumuraN,TsujiK,EbiharaY,et andchemokineticactivitiesofstemcellfactoronmurinehematopoieticprogenitor,1996,87:
4100
12 KimCH,Broxmeyer vitrobehaviorofhematopoieticprogenitorcellsundertheinflunceofchemoattractants:
stromalcellderivedfactor-1,steelfactor,andthebonemarrow,1998,91:
100
13 RatajczakMZ,RatajczakJ,MachalinskiB,et vitroandinvivoevidencethatexvivocytokineprimingofdonormarrowcellsmayameliorateposttransplant,1998,91:
353
14 VanosR,DawesD,MislowJMK,et conditioningwith5-fluorouracilandkit-ligandtoprovideforlongtermbonemarrow,1997,89:
2376
15 SchwarzenbergerP,SpenceSE,GooyaJM,et genetransfertohumanhematopoieticprogenitorcelllinesthroughthec-kit,1996,87:
472
16 FieldingAK,MauriceM,MorlingFJ,et targetingofretroviralvectors:
selectivegenetransferinamixedpopulationofhematopoieticandnonhematopoietic,1998,91:
1802
17 AbkowitzJL,HumeH,YancikSA,et cellfactorserumlevelsmaynotbeclinicallyrelevant［letter］.Blood,1996,87:
4017
18 WeaverA,RyderD,CrowtherD,et numbersoflong-termculture-initiatingcellsintheapheresisproductofpatientsrandomizedtoreceiveincreasingdosesofstemcellfactoradministeredincombinationwithchemotherapyandastandarddoseofgranulocytecolony-stimulating,1996,88:
3323
19 GlaspyJA,ShpallEJ,LemaistreCF,et bloodprogenitorcellmobilizationusingstemcellfactorincombinationwithfilgrastiminbreastcancer,1997,90:
2939
20 BegleyCG,BasserR,MansfieldR,et levelsandenhancedclonogeniccapacityofbloodprogenitorcellsfollowingadministrationofstemcellfactorplusgranulocytecolony&
nbsp;
stimulatingfactorto,1997,90:
3378
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