自身免疫性肝炎的诊断和治疗指南Word文档下载推荐.docx
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一个前瞻性研究显示不予治疗的严重患者，40％在诊断6个月内死亡，存活者中至少40％进展到肝硬化，肝硬化后2年内54％出现食道静脉曲张，20％食道静脉曲张患者死于出血。
血清转氨酶水平持续高于正常10倍或高于正常5倍但同时γ-球蛋白高于正常2倍以上的患者死亡较早。
肝脏组织检查示界面性炎症和多小叶炎症者5年内82％进展到肝硬化，死亡率为45％。
实验室或病理组织结果较轻的患者进展慢，但仍有49％的患者15年内进展到肝硬化，10%死于肝功能衰竭。
疾病的急性发作很常见（40％），在疾病发作的8周内出现以肝性脑病为特征的爆发性表现也有可能。
在1971－1974年之间发表的3篇随机、对照治疗试验已证实强的松单独或联合硫唑嘌呤能改善症状、降低实验室和病理组织的结果，提高存活率。
应用肝移植治疗也多年，移植存活率超过80％，移植后复发的患者的病情较轻，易于治疗，但儿童移植后更易复发，且较难治疗。
诊断标准
诊断需要有特征性的表现，且排除其它表现与AIH相似的肝病。
界面性肝炎是AIH的组织标志，汇管区浆细胞浸润是该病的典型改变。
但两种组织变化均不是本病所必有的，缺少汇管区浆细胞浸润也不能排除该病的诊断。
所有怀疑AIH的患者都必须考虑到遗传性疾病（Wilson病、血清α1-抗胰蛋白酶缺乏、遗传性血素沉着病），感染（甲、乙、丙肝病毒感染）和药物（米诺环素、呋喃妥因或呋喃坦啶、异烟肼、丙基硫氧嘧啶、a-甲基多巴肼）引起的肝损坏。
某些上述患者也可能有自身免疫的特点。
表现与AIH最易混淆的有Wilson病，药物性肝炎和慢性病毒学肝炎（特别是慢性丙型肝炎）。
肝组织活检对诊断该病和评估疾病的严重程度以决定治疗的必要性非常必要。
血清转氨酶和γ-球蛋白水平不能预示损伤的病理形式或肝硬化的有或无。
病理变化，如：
发育不良性或破坏性胆管炎，可能提示AIH和原发性硬化性胆管炎、AIH和原发性胆汁性肝硬化或自身免疫性胆管炎等不同综合症，脂肪变性或铁过载的结果可能建议别的诊断：
如非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、慢性丙肝、药物中毒或遗传性血素沉着病。
自身抗体也必须出现，AIH的常规血清标志有抗核抗体（ANA）、平滑肌抗体（SMA）、抗肝/肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）。
自身免疫性肝炎（AIH）的诊断标准已被国际小组明确定义和更新（见表1），AIH的确诊与可能诊断之间的差异主要与血清γ-球蛋白或IgG浓度、血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度、嗜酒、药物或感染等肝损害因素有关，诊断慢性没有时间要求。
胆汁性临床、实验室和组织改变能排除诊断。
如果缺少其它常规自身抗体，但出现抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗-ASGP-R）、抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLA/LP）、肌动蛋白（抗肌动蛋白）和/或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA），也支持可能诊断。
表1自身免疫性肝炎的诊断标准
要求
明确诊断
可能诊断
无遗传性肝脏疾病
血清α1-抗胰蛋白酶表型正常
血清铜蓝蛋白、铁和铁蛋白浓度正常
血清α1-抗胰蛋白酶表型缺少
非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和铁蛋白浓度正常
无活动性病毒感染
无现症感染甲、乙、丙型肝炎病毒的标准物
无中毒性或酒精性肝损伤
饮酒量<
25g/d，近期未应用肝损害药物
50g/d，近期未应用肝损害药物
实验室检查特点
血清转氨酶显著升高，
血清球蛋白、γ-球蛋白或IgG水平≥正常上限的1.5倍
任何程度的高γ-球蛋白血症
自身抗体
ANA、SMA或抗LKM-1≥1:
80（成人）或抗LKM-1≥1:
20（儿童），
AMA阴性
40（成人）或其它自身抗体★阳性
病理学改变
界板性肝炎，
无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变
注：
AMA：
抗线粒体抗体，★：
包括核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA），抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗-ASGP-R）。
已有一个积分系统（见表2）来评估诊断的强度。
通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征（血清γ-球蛋白水平正常），避免了孤立的不一致特征（破坏性胆管炎）所带来的误差。
典型的AIH在用糖皮质激素治疗期间缓解，停药后经常复发。
这些治疗后应答的特征也被包括在积分系统内，治疗前的积分可通过治疗后的应答情况而升高或降低，不影响治疗的矛盾的结果也不更改诊断。
糖皮质激素治疗前的确诊积分需要>
15分，而治疗后的确诊积分需要>
17分（见表2）。
表2AIH诊断积分系统
参数
特征
计分
性别
女性
+2
ALK：
AST（或ALT0的比值
>
3
<
1.5
-2
血清γ-球蛋白（或IgG）:
正常值上限的比值
2.0
1.5-2.0
1.0-1.5
1.0
+3
+1
ANA、SMA或LKM-1抗体滴度
1:
80
40
AMA
阳性
-4
活动性病毒感染标志物
阴性
-3
应用肝损害药物
是
否
饮酒
25g/d
60g/d
伴随其它免疫疾病
任何免疫性非肝脏疾病
其它自身抗体阳性
抗SLA/LP、actin、LC-1pANCA★
肝脏组织学检查
界板性肝炎
淋巴浆细胞浸润
玫瑰花结样改变
无上述表现
胆管改变☆
非特征性改变◆
-5
HLA
DR3或DR4
对治疗的反应
完全缓解
缓解后复发
治疗前积分
明确诊断AIH
可能诊断AIH
15
10-15
治疗后积分
17
12-17
注:
★与肝脏疾病有关的非常规或一般不应用的抗体包括：
核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗肌动蛋白抗体、抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA），抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗-ASGPR）和抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）。
☆包括破坏性胆管炎、非破坏性胆管炎或胆管发育不良。
◆包括脂肪变性、血色沉着病的铁过载、酒精性肝炎、病毒特征（毛玻璃样肝细胞）或含有（巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）。
积分系统已被用来诊断和鉴别AIH与其他慢性肝病。
积分系统诊断AIH的灵敏度为97％－100％，慢性丙肝患者排除AIH的特异性为66%-92%.大多数情况下，由于AIH临床、实验室和病理组织的特征较好确定，诊断不需要积分系统。
积分系统最主要的价值就是AIH临床表现多样和非特异时能客观评估，它的主要不足是应用自身免疫的特征排除胆汁综合症，在这些疾病中，积分系统排除AIH的能力为45%-65%。
这个不足已证明修改积分系统是正确的，以进一步减少胆汁性的发现。
通过回顾性分析预期获得的患者资料数据来评估更改的评分系统，结果提示能较好地排除胆汁性疾病。
儿童的诊断标准不同于成人，儿童的自身抗体滴度较低，任何滴度的自身抗体，联合其它必需条件（见表1），即可足够明确诊断AIH。
自身抗体既不是病因，也不是疾病所特有的。
在AIH的病程中，它们的出现可不同。
成人或儿童单独一种低滴度的自身抗体也不能排除AIH的诊断，缺少其它支持证据时，高滴度的自身抗体也不能诊断AIH。
血清阴性的患者在病初可能被定为原因不明的慢性肝炎，直到病程后期常见的标志物出现或不常用的自身抗体被检测到。
自身抗体的滴度反映了免疫应答的强度，只有补充其它支持AIH诊断特征时滴度才有诊断用途。
自身抗体既不是病因，它们的水平也不反映治疗的应答。
因此，没必要进行监测。
一个中心描述了儿童中的一种特殊类型－硬化性胆管炎（有时命名为“自身免疫性硬化性胆管炎”）。
这种疾病可能与典型的AIH非常类似，需要进行胆管造影术来鉴别此病。
报告的病例数少、关于自然进程缺乏统一认识和缺少治疗结果也不必要在初始评估时期定期进行胆管造影术。
自身抗体谱
所有临床、实验室和/或组织特征提示诊断AIH的患者，均应检测ANA、SMA和抗LKM-1，这些抗体组成了AIH的常规自身抗体谱。
AHA是AIH的传统标志，在AIH患者中可单独出现（13％）或SMA（54％）一起出现（67％）。
核的活动性能利用间接免疫荧光法测定Hep-2细胞或使用吸附了重组细胞或高度纯化的抗原的微孔板进行酶联免疫测定。
AIH的ANA核靶抗原尚未完全确定，ANA对许多重组的核抗原无反应，因此，在一些医学中心，更喜欢利用间接免疫荧光法评估ANA直到酶联免疫的表现参数全部被否定。
AIH中的ANA与多种重组核抗原反应，包括着丝点、核蛋白和核蛋白聚合体。
所有这些没有一个与特异的间接免疫荧光模式或预示病情有关。
而且，间接免疫荧光模式也没有临床意义。
ANA还可见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、非酒精性肝炎和酒精性肝病，在同一个患者其表达可以变化。
SMA针对肌动蛋白和非肌动蛋白成分，包括管状蛋白、波形纤维蛋白、结蛋白和骨骼蛋白，SMA也是AIH的标准标志。
87％的AIH患者可出现SMA，可单独出现（33％）或与ANA（54%）一起出现。
已描述了利用培养的纤维母细胞和长春新碱治疗出现的三种自身抗体，它们针对肌动蛋白、管状蛋白和中间纤维。
SMA可出现于多种肝病和非肝脏疾病，其作为诊断标志的用途依靠临床症状。
与ANA一样，SMA在每个患者中的表达也不同。
典型地，SMA是通过间接免疫荧光在小鼠的胃和肾脏的临床实验室证明的。
I型肝肾微粒体抗体（抗-LKM-1）典型出现在缺乏SMA和ANA的患者中。
抗-LKM-1血清阳性反应需要间接免疫荧光检测针对小鼠肾脏和肝细胞的近管蛋白。
抗-LKM-1与重组蛋白和细胞色素单加氧酶CYP2D6（P450
D6）的一段短序列高度特异反应，能抑制体外CYP2D6活性。
这些结果和肝浸润淋巴细胞与CYP2D6特异反应的证据一起，提示这种细胞色素作为AIH的自身抗原。
CYP2D6与丙肝表病毒的基因有同源性，偶尔可在丙肝病毒感染者中检测出抗-LKM-1。
在美国，慢性丙肝患者缺乏抗-LKM-1，可能与环境因素、宿主易感基因或病毒基因型的种族差异有关。
欧洲慢性丙肝患者的抗-LKM-1与重组CYP2D6上的不同表位反应多于AIH中的抗-LKM-1，这些不同的反应性能够鉴别抗体。
在美国，抗-LKM-1较罕见，只有4％的AIH患者出现。
在欧洲，抗-LKM-1主要报道于儿童患者，但在法国和德国，20％的抗-LKM-1患者是成人。
AIH患者抗-LKM-1出现地域差异的原因还不清楚，但可能反映了宿主表达CYP2D6的不同和对靶抗原免疫应答基因的差异，或其他宿主相关、地域特异的因素。
虽然北美患者抗-LKM-1少见，但当患者怀疑AIH而其它自身抗体缺乏时，不能不进行检测抗-LKM-1。
核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）在AIH患者中很常见，对其检测有用。
PANCA已被用于对细胞色素性慢性肝炎重新分类为AIH，但还没有正式归入诊断法则。
PANCA对AIH既没有诊断特异性，又没有预示预后的含义。
自身抗体的发展谱
新的自身抗体不断被发现，因为它们可能是免疫病理过程的基本痕迹和发现重要靶抗原的线索。
而且，它们可能能提高诊断的精确和/或被用于预后的指标。
抗肌动蛋白抗体、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗-ASGP-R）、抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLA/LP）均为此类。
这些标志一般不应用，它们的检测还没有被标准化，本身只是用于研究，但对支持AIH的可能诊断有足够的帮助。
肌动蛋白抗体对于AIH的特异性高于SMA。
血清中发现一种不耐热的F肌动蛋白解聚因子，肌动蛋白抗体的最好检测实验还没有确立。
利用多重分析的出步研究结果显示出现肌动蛋白抗体的患者比不出现者更常有HLADR3、发病较早和对糖皮质激素的应答较差。
肌动蛋白抗体可能有预示预后的意义，但到目前为止，还不属于常规自身抗体。
肌动蛋白抗体对于AIH的敏感性不如SMA，也不可能取代SMA作为诊断工具。
抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗-ASGPR）能与ANA、SMA和抗-LKM-1同时存在，其可能也有预示预后的意义。
抗-ASGPR针对肝细胞膜表面的一种跨膜糖蛋白，此蛋白能培养、内化和显示潜在的抗原。
抗-ASGPR的出现与组织活动有关，其消失意味着对治疗应答，持续存在则预示糖皮质激素停药后复发。
抗-ASGPR可作为AIH的基因标志、主要抗体的生物探针和/或治疗应答的重要指标。
抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLA/LP）是AIH的特异性标志。
一种分子量为50KD的胞浆可溶性蛋白是其靶抗原，此蛋白可能是一种参与组成硒代氨基酸多肽链的核蛋白聚合体或一种参与硒代氨基酸代谢的丝氨酸羟甲基转移酶。
抗SLA/LP不能正确定义AIH的分类，但能把细胞色素性慢性肝炎重新分类为AIH。
而且，抗SLA/LP与HLADR3和糖皮质激素停药后复发的倾向有关。
Westernblot利用重组抗原确立了抗SLA/LP的标准化酶联免疫实验技术，一种商业试剂在欧洲应用。
互补DNA编码SLA/LP的多种而不是单一成分，检测试剂内包含一种缩短了的抗原（SLA-p35）可以提高SLA/LP阴性的灵敏度。
抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）是AIH的特异标志，靶抗原分子是亚胺甲基转移酶－环化脱氨酶和精氨（基）琥珀酸裂解酶。
抗LC-1在大于40岁的患者中很少见，而主要出现于小于20岁的人群。
含有抗LC-1的患者32％出现抗-LKM-1，在一些研究中发现，抗LC-1与伴随的其它免疫疾病、肝细胞炎症标志、缺乏HCV感染和快速进展到肝硬化有关。
最近的调查证证实了在缺乏抗体的儿童爆发性AIH中、原发性硬化性胆管炎和慢性丙型肝炎患者中检测抗LC-1的重要临床意义。
与抗-LKM-1比较，抗LC-1的血清水平随炎症活动而波动。
抗LC-1可能最终证明可用于作为肝细胞残余炎症的标志或与疾病严重程度有关的自身抗体的探针。
分型
基于免疫标志的不同，根据AIH患者血清自身免疫标志物检测结果可将AIH分为三种亚型。
但三型间的病因学和对糖皮质激素的治疗应答没有差异，国际AIH小组也没有认可这三种亚型分型分类具有临床意义。
I型是本病全球最常见的一种类型，其特点是抗核抗体（ANA）和/或平滑肌抗体（SMA）阳性。
它可在任何年龄段人群发病，在北欧高加索人种和北美患者中，它与人类白细胞抗原（HLA）DR3（DRB1*0301）和DR4（DRB1*0401）相关。
DRB1*0301和DRB1*0401影响疾病表现、行为和易感性。
与其他等位基因患者相比，DRB1*0301阳性的I型AIH高加索人患者较年轻，治疗失败机会较高，停药后易复发，更需要接受肝移植。
相反，与DRB1*0301阳性患者相比，DRB1*0401阳性患者一般年龄较大，常伴发其他自身免疫性疾病，对糖皮质激素应答良好。
HLA表型与临床的强关联并不影响AIH1型的诊断和治疗。
HLAII类分子在临床上并不需常规定期检测。
型以抗肝/肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）为特征，，在欧洲和南美的一些国家比美国更常见，其易感性可能与DRB1*0701有关。
有关II型AIH的预后比I型更差的早期观念认识并未得到证实。
此两型对糖皮质激素治疗均有良好反应。
I型AIH患者中常见的自身抗体核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）未能在II型AIH患者中被检测到。
已经明确存在一种独特的抗LKM1阳性与自动免疫多腺体综合征或自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良（autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy,APECED）的AIH。
这是一种可以改变自身反应T淋巴细胞、胸腺嘧啶缺失的染色体21q22.3单基因缺陷性疾病，APECED是以出现外胚层营养不良、粘膜皮肤念珠菌病、多发性内分泌腺（甲状旁腺、肾上腺、卵巢）功能衰竭、产生自身抗体及多种AIH临床表现为特征。
与其他自身免疫性疾病不同，APECED有孟德尔式的遗传形式，而无HLADR关联，亦无女性多见等特征。
伴有APECED及AIH的患者，有特殊的进展性肝脏疾病，对标准的免疫抑制剂治疗反应不佳。
III型AIH是最后被确定的一种类型，它以血清中出现抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗体（SLA/LP）自身抗体为特征表现，患者在临床表现、实验室检查方面与I型AIH无法区分，对糖皮质激素治疗反应良好。
推荐意见：
1.AIH的诊断需要检测血清转氨酶和γ-球蛋白水平；
测定ANA和/或SMA，若缺乏ANA和/或SMA，则检测抗LKM-1；
行肝组织检查（证据
级）。
2.图表1中的AIH诊断标准应适应于所有患者（证据
3.如果AIH诊断不清，应利用图表2中的积分系统（证据Ⅱ级）。
治疗指征
三个随机、对照试验已证实严重AIH患者，用糖皮质激素治疗后能改善临床和实验室结果，提供存活率。
随后的研究显示病理上有肝硬化者与无肝硬化者对糖皮质激素治疗的反应一样，而且，所有治疗的患者，20年的存活率为80％以上，与同地区年龄、性别构成比相同的正常人一样。
不严重的患者，同样的试验未进行，因此，他们的治疗指征仍未明确。
实验室结果轻－中度异常的患者15年内49％有肝硬化，10年存活率是90%。
有界面性肝炎的患者，5年内发生肝硬化的可能为17％，5年生存期正常。
这种患者治疗益处的比例仍不清楚，可能比较低以至于糖皮质激素治疗是不正当的。
而且，包括以前报告的轻症患者，可能有慢性丙肝，用常规试剂（当时）检测不出来。
在这种情况下，无症状或轻症AIH的发生率和自然史可能有误区。
轻度AIH患者糖皮质激素的治疗指征必须个体化，要权衡症状、疾病表现与药物相关的副作用之间的利弊。
临床判断是决定治疗的原则基础，具有较高不耐受药物危险因素的患者：
包括有严重的非活动性肝硬化患者、停经后骨质疏松或椎体压缩者、情绪不稳定或精神病患者、难控制的高血压患者和脆性糖尿病（内分泌科历史性术语，以前多用此名词指胰岛素依赖性糖尿病，即现在的1型糖尿病－译者注）者治疗效果较差。
伴随有肝硬化的患者比无肝硬化的患者较易发生与药物有关的并发症，可能是由于延续的低蛋白血症和/或高胆红素血症导致血清游离强的松水平升高所致。
同样，年龄较大和/或绝经患者出现骨质疏松和椎体压缩的危险性较高。
绝经后患者与未绝径者同样耐受初始治疗，她们的治疗结果也相似。
然而，复发和再治疗，则耐受性较差，绝经后患者的椎体压缩的发生率较高。
高龄、绝经、有肝硬化是与发生较高药物性合并症有关的特征。
然而，每个特征并不是治疗的禁忌症，事实上，伴随有这些特征的患者与病情较轻者同样能取得治疗缓解。
副作用的危险迫使医师要谨慎选择治疗患者，并定期随访检查。
孕妇或准备怀孕者不是免疫抑制治疗的禁忌症。
孕妇与其他患者一样，能取得治疗应答。
只是仅仅因为理论上考虑到硫唑嘌呤治疗可能与致畸有关。
用高于药理剂量的硫唑嘌呤治疗小鼠的实验研究报告出现有骨质破坏、裂腭、胸腺体积变形、胎儿水肿、贫血和骨髓抑制。
这些实验结果在人类中还没有见到，但妊娠期间单独应用强的松消除了一些担忧。
患有AIH的孕妇较正常孕妇易发生早产、低体重新生儿和死胎，患有AIH孕妇通常能满意地耐受妊娠，除非疾病进展和病情复杂（出现腹水、食道静脉曲张）。
这种情况下，静脉出血的危险可能增加。
肝病进展较重和门脉高压女性患者通常闭经和/或经量减少，能怀孕者少见。
对那些较少的、月经正常的肝病严重患者，应建议采取有效的避孕措施。
儿童患者的治疗指征与成人相似，儿童患者的病情进展表现的较成人严重，可能是由于诊断延误的原因。
50％以上的儿童患者在诊断时已有肝硬化，成人中的轻型类型在儿童中确不典型。
认识到大多数患儿疾病进展，延误诊断和治疗能影响长期后果的报告已证实在诊断时给于药物治疗是正确的。
只有那些伴随有严重的肝硬化、但没有炎症的活动证据的患儿治疗可能不能受益。
治疗指征见表3。
表3自身免疫性肝炎的治疗指征
绝对指征
相对指征
血清AST≥正常值上限10倍
症状（乏力、关节疼痛、黄疸）
血清AST≥正常值上限5倍及γ-球蛋白水平≥正常值上限2倍
血清AST和/或γ球蛋白水平低于绝对指征标准
肝组织学检查示桥接样坏死或多滤泡坏死
界面性肝炎
AST：
血清天（门）冬氨酸氨基转移酶
1.患者血清血清天（门）冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≥正常值上限10倍时应开始治疗（证据
级）；
2.患者血清血清天（门）冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≥正常值上限5倍，同时伴随γ-球蛋白水平≥正常值上限2倍时应开始治疗（证据
3.组织学特征为桥接样坏死或多滤泡坏死强迫治疗（证据
4.患者不满足上述推荐意见1～3条的标准，必须个体化处理，治疗应根据临床判断。
肝组织学检查示界面性肝炎但无桥接样坏死或多滤泡坏死不强迫治疗（证据
5.伴随有非活动性肝硬化、既往存在焦虑症或不能耐受药物的患者不能推荐治疗（证据
6.大多数儿童患者诊断时要给于治疗（证据
治疗方案
对两个治疗成人严重AIH患者的治疗方案进行了比较，两者均优于非甾体类药物治疗（见表4）。
强的松单独治疗或强的松小剂量联合硫唑嘌呤的缓解率（包括临床、实验室和病理组织方面）相似。
联合治疗方案糖皮质激素相关的副作用的发生率低于大剂量强的松治疗方案（10％比40％），是更好的治疗方案。
严重的肝硬化能显著地削弱强的松转换为强的松龙，但这种削弱不足以改变治疗应答或修改强的松龙的应用优势。
表4成人自身免疫性肝炎的治疗方案
单用强的松（mg/d）
联合疗法
强的松（mg/d）
硫唑嘌呤（mg/d）
第一周
60
30
50
第二周
升级会员 