一氧化氮在急诊医学的进展及应用37Word格式文档下载.docx
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神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-nos?
的
基因。
i-nos无钙依赖性，是在细胞因子如白介素-1（il-1）、肿瘤坏
死因子（tnf
）、
干扰素-γ（ifn－γ）、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细
胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的，由i-nos作用产生的no远多于由
c-nos作用产生的no，因而不同浓度no具有不同的作用。
nos的抑制剂有l-单甲基精
氨酸（?
l-nmma?
）、l-硝基精氨酸（?
l-noarg?
）、l-硝基精氨酸甲酯（?
l-name?
）及l-亚
胺基乙基鸟氨酸?
（l-nio?
），晚近已发现l-硝基精氨酸-?
p-硝基苯胺（
l-napna）具有选择性抑制脑中nos生成的作用
，而对内皮细胞产生nos
无抑制作用
。
no的生理作用及意义?
研究表明，no具有强大的松弛血管平滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，no渗
入血管内
皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化
酶（sgc）产生环鸟苷
酸（cgmp），从而松弛血管平
滑肌，引起血管舒张。
已经证实
外周nanc神经递质即是no，虽然no的半衰期只有5秒，但由
于no能迅速在细胞间扩
散，且神经传递的径路很短，因此no的半衰期相对于其它经典的神经
递质来说则
较长。
no具有高度亲脂性，极易通过细胞膜，可直接进入靶细胞。
有人认为cnos
生成的no可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后n
o从载体释
放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的no与sgc中的fe结合使之激活
，产生cgmp而发挥其
生物学效应。
已经证实巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
均可在细胞因子及内毒素的作用
下，由i-nos催化而合成no，虽然由c-nos合成的
少量no有舒张血管
、支气管作用，有助于炎症的缓解，但由i-nos合成的大量no则
使呼吸道毛细血
管后静脉浆细胞渗出增多，上皮细胞脱落，功能变性，甚至细胞
死亡，从而使炎症反应加重
no在急诊医学的应用及进展?
1no与支气管哮喘：
在哮喘发病过程中，淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞均
参与反
应，其病理表现为支气管多种炎细胞浸润、基底膜透明变性、上皮细胞损
伤脱落等。
肥大细
胞主要参与哮喘的速发反应，而巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性
粒细胞的浸润导致哮喘迟发反
应的发生。
试验表明哮喘患者呼出气中no含量较正
常人高2～3倍〔3〕；
同时其肺中
的i-nos免疫组化染色较非哮喘者明显增强〔4〕
研究证实，在哮喘患
者
血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中no含量显著高于对
照组[5-7]?
提示在哮喘发病中由于i-nos合成增加而使诱生性no生成增多。
在哮喘发病机制中，no具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管、支气
管平滑肌，使
哮
喘症状减轻；
另一方面大量no合成则使其毒性作用加强，哮喘不
仅不能缓解，反而加重。
由
于no的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用，用吸
入小剂量no或抑制诱生型nos催化作用
使no生成减少来治疗哮喘已成为一种新的设
想。
由于i-nos催化产生的大量no使炎症反应加重，如能找到一种有效的选择性抑
制
i-nos合成的物质，可能有助于哮喘的治疗。
目前已知的nos抑制剂l-nmma、l-
name和l-nio等均为非特异性抑制剂，在抑制i-nos的同时也抑制c-nos。
我们的研
究证实，糖皮质激素可抑制哮喘患者及
模型豚鼠体内no的产生〔5，6〕。
rodoms
ki等〔８〕发现糖皮质激素类药
物对i-nos?
有选择性抑制作用，而对c-nos无此
作用，提示糖皮
质激素还
可能通过选择性抑制体内i-nos合成来控制哮喘。
研究
发现〔９〕，胍
氨酸对i-nos较其对c-nos?
的抑制作用强10～100倍。
这也为
治
疗哮喘药物的发现提供了思路。
2no与急性呼吸窘迫综合征（ards）：
炎症细胞浸润和激活是引起ards
的确切机制
实验表明，在由igg免疫复合体所诱发的ards中，中性粒细胞起重要作用；
而i
ga免疫复合体所诱发的ards则是巨噬细胞依赖性的，但二者均是氧自由基和no依赖
性的。
近
年来随着对no在体内作用研究的不断深入，逐渐认识到no有一未配对电
子并具有顺磁性，极
易与ｏ２结合形成超氧化氮阴离子（peroxynitrite
anion，
no）。
no在酸性条件下分解为no２和oh,no及其反应中间产物noh是极强的氧化剂，
可导致脂质过氧化和巯基氧化，从而产生细胞毒性作用〔１０〕。
此时除氧自由
基本身的毒性作用外，其与no的反应产物no可进一步造成支气管肺损伤。
损伤的途
径
可能为：
①脂质过氧化作用造成生物膜包括细胞器膜损伤。
丙二醛（mda）可与细
胞器膜成分
发生交联
、聚合，改变膜的性质，还可与dna、rna碱基交联，产生细
胞毒性作用。
②脂质过氧化物和
ｏ２抑制内皮细胞功能，引起肺血管舒缩障碍。
③花生四烯酸代谢产物增多，加剧炎
症反应。
④no的强烈细胞毒作用。
ards时，肺动脉压（pap）升高是引起肺水肿和右心室功能不全的主要因素，降低
已升高的p
ap及肺血管阻力（pvr）是重要的治疗手段。
有报道对重症ards患者吸
入低浓度的no可使ard
s患者平均肺动脉压下降，明显提高氧分压，降低生理死腔
气体容积/潮气容积〔１１〕。
因而吸入no
被誉为治疗重症ards的新疗法。
3
no与休克：
在内毒素休克早期，由于内毒素引起体内儿茶酚胺、5-羟色胺、血管紧张素的
增加，使内皮细胞的c-nos被激活，产生no，导致血管对去甲肾上腺素的收
缩反
应降低和急性血压下降；
而在休克晚期，在急性血压下降部分恢复后，血压的继
续下降可能
与内毒素引起的血小板激活因子（paf）、il-1?
等诱发血管平滑肌细
胞的i
-nos使no产生增多有关，因而no产生水平与预后及病死率密切相关，用nos
的抑制剂
l-nmma治疗休克，具有较好疗效〔１２〕。
这为内毒素引起的休克治疗
展示了前景，同时由于肾上腺皮质激素可降低休克的病死率，可能与其抑制nos的
活性，减
轻血管内皮的损伤，从而阻止休克、弥散性血管内凝血（dic）的发生和发
展有关。
no与脑血管梗死：
no在神经系统中具有下列生理功能：
（1）调节神经介质的释放；
（2）由脑血
管内皮和脑血
管外膜自主神经释放的no调节大脑的血流量；
（3）通过神经元中n
os的激活而产生no，影响
大脑中的小动脉，从而调节大脑血流量。
脑血管梗死时
，多种兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙中，刺激n-甲基-d-天门冬氨酸受体，使细
胞外的钙离子进入神经元内，激活nos，使神经元
产生
和释放的no增多。
局灶性
脑缺血时，脑内也产生大量的no。
no与o２反应，形成no造成脑损害。
动物实验表
明，如果在动物脑缺血前给予sod，可显著减少脑组织的梗死体积。
但过量的nos抑
制剂也可抑制脑血管内皮的nos活性，使内皮细胞产生的no减少，阻碍了
脑血管扩
张，并减少了对血小板粘附抑制作用，反而加重脑损伤。
no的临床应用?
如前所述，目前临床应用no主要是采用吸入no的方法来治疗患者〔13〕。
吸入
前，no
气体应与n2预混成（100～1
000）×
１０－１２
mol/l?
的浓度贮于钢瓶中
，使用
前尽量缩短no与o2的接触时间
，以减少no２的生成，新鲜的na2co3可吸收
no２，使其浓度降低。
no具有高度亲脂
性，吸入no不仅可直接到达肺泡产生血管
舒张作用，而且可穿过支气管上皮屏障，到达支气
管平滑肌从而使其舒张。
dupu
y等〔１４〕的研究证实，对乙酰甲胆碱诱发的支气管
痉挛豚鼠吸入（5～300）×
mol/l的no，其气道痉挛可以逆转，并具
有剂量依赖性。
进一步的研
究表
明，雾化吸入可释放no的s-硝基-n-甲基青霉胺也可使气道阻力下降。
foube
rt等〔１５〕给哮喘和慢性阻塞性肺疾患（copd）患者及健康对照组吸入×
１０－
１２mol/l的no，发现哮喘组气道反应性降低，而copd组及
健康对照组则无此发现
上述
研究虽表明吸入no有舒张支气管和降低气道阻力作用，但吸入高浓度no则
可产生毒性反应
这主要因为no可与氧结合形成二氧化氮（no２
），后者有很强
毒性作用。
实验表
明no２浓度>
１０－１２mol/l可立即引起肺水肿；
如果no
>
5
000×
mol/l时，no还可与血红蛋白迅速结合形成
高铁血红蛋白血
症，并使表面活性物质失活引起严重肺水肿。
吸入低浓度（<
１０－１２mol/
l）no几乎无
毒性反应，当吸入浓度<
１０－１２mol/l时，血红蛋白与no结合
者占×
，所形成的高铁血红蛋白占×
给兔吸入×
mol/l的
no和×
１０－１２mo
l/l的no２（连续6日）后，光镜下未见肺水肿；
给小鼠吸
入×
１０－１２mol/l的no，×
个月后未见高铁血红蛋白含量升高，但可见
脾脏
增大和胆红素轻度增高。
因此美国职业安全健康署规定工作时no浓度应低于×
１
０－１２mol/l，目前治疗患者时推荐吸入no浓度应<
mol/l。
结论与展望?
综上所述，no是一种重要的病理生理因子，由于no的两面性作用使其在急危重症疾
病的发病
及治疗中具有重要意义，因而越来越受到重视。
低浓度no具有对血管、
支气管平滑肌的舒张
作用，高浓度no具有细胞毒性作用，表现为与血红蛋白结合
生成高铁血红蛋白血症及使肺泡表面物质失活，细胞功能变性坏死，dna脱氨基等
目前在no研究中仍有许多问题需要解决
，如：
（1）一定浓度的no具有舒张血管、
支气管平滑肌作用，高浓度则产生组织及细胞毒性
作用，在治疗中，如何使吸入
no浓度达到最有效最安全的浓度，摒除其毒性作用。
（2）如何
寻找一种选择性抑制
i-nos的物质，使体内no产生适量并发挥生理作用。
（3）阐明no与疾病发病过程中炎
细胞介质和细胞因子之间的关系，确定no在发病机制中的地位。
相信随着对no研究
的不断进展，这些问题会逐步得到解决，从而为急诊医学领域的急危重症
疾病的
研究和预防治疗提供新的思路。
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