氨基酸的合成060226.docx

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氨基酸的合成060226

经典化学合成反应标准操作

StereoselectiveSynthesisofAminoacidanditsderivant

编者：

张治柳

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1.前言…………………………………………………………………2

2．U.Schollkopf法---从氨基酸模块开始的合成

2.1U.Schollkopf法---从氨基酸模块开始的合成示例

2.23.2SynthesisofthekeyintermediateofthenovelrennininhibitorAliskiren

2.3Efficientsynthesesofbiologicallyimportantaminoacid

Synthesisofα-aminoacidanditsderivantfromaziridine

3．synthesisoftheaminoacidsfrom2-isopropyl-3,6-dimethoxy（or:

diethoxy）-2,5-dihydro-pyrazine

4．

4.Synthesisofα-aminoacidfromEvansReagent

1．前言

不对称合成a-氨基酸的工作自1970年代后期系统地开展起来，在其后的十余年中，发现了几十种不对称合成方法。

已经报道的a-氨基酸不对称合成方法可以分为五类，即酶合成法、αβ-脱氢氨基酸氢化或环加成法、Strecker型反应、亲电或亲核氨基化法以及亲电或亲核烷基化法，上述反应都涉及α-碳的手性控制.就立体选择性的控制方法而言，手性辅基（chiralauxiliary）方法仍占多数。

用于不对称合成a-氨基酸的手性辅基种类较多，常见的环系模板（cyclictemplates）（也叫环系手性辅基）和非环系模板（acyclictemplates）（也叫非环系手性辅基）应用手性辅基的a-氨基酸不对称合成方法

甘氨酸或丙氨酸衍生烯醇盐（enolates）的亲电烷基化是最早发展的a-氨基酸合成方法，该法变化形式丰富，研究和应用广泛，其中有几种已成为当前制备手性氨基酸的常规方法.U.Schollkopf法—从氨基酸模块开始的合成,D.Seebach法---手性中心自我再生”原理的成功应用,Y.N.Belokon法—含甘氨酸席夫碱的金属配位化合物,W.Oppolzer法---方便回收的天然手性源辅基,D.A.Evans法---一种广泛应用的手性辅基,M.J.O'Donnell法---基于金鸡纳碱的手性相转移催化。

2.制备手性氨基酸的常用方法

2．1U.Schollkopf法---从氨基酸模块开始的合成

U.Schollkopf用L-Val和Gly缩合制得环二肽7,7与Meerwein盐（Me30+BF4-）作用得甲基醚1，经丁基锂脱质子得甘氨酸负离子8，烷基化生成9，酸水解，得手性a-氨基酸10.此法所得氨基酸的ee值可达95%以上.制备反应如Scheme1所示。

Scheme1

Example:

2.1.1U.Schollkopf法---从氨基酸模块开始的合成示例

References:

TetrahedranAsymmetry,10（1999）,4151~4156.

ToastirredsuspensionofD-valine1（117.15g,1.0mol）inTHF（1200mL）wasaddedphosgene（148.5g,0.5mol）,thetemperaturewasmaintainedat40℃withaheatingmantle.Afterthesolidinsolutiondisappeared,thesolutionwhichresultedwaspurgedwithN2for2h,thesolventwasremovedinvacuoandtheresiduewasflashedwithTHFtwice,theN-carboxyanhydridewhichformedwasdriedinthevacuumtoprovidearudeproduct2（206.37g,>100%）,duetotheunstablenatureofthisanhydrideitwasusedimmediatelyinthenextstepwithoutfurtherpurification.

AsolutionoftheN-carboxyanhydride2（206.37g,1.44mol）inTHF（1600mL）wasaddeddropwisetoavigorouslystirredmixtureofglycineethylesterhydrochloride3（201.32g,1.44mol）,triethylamine（461mL,3.31mol）,andchloroform（2000mL）at–70℃.After3hofstirringat–70℃and2hatroomtemperature,thereactionsolutionwasfilteredtoremovethetriethylaminehydrochloride,thefiltratewasconcentrateinvacuotogivetheresidue4.Theresidue4wasaddedtoluene,thesuspensionwhichresultedwasheatedatrefluxfor12handthencooledto0℃,thebis-lactimwhichresultedwasrecoveredbyvacuumfiltration,washedwithetheranddriedundervacuumat100℃toprovidethepurecompound5.

Toastirredsolutionoftriethyloxoniumtetrafluoroborate6（1063.19g,5.60mol）inCH2Cl2wasaddedthebislactim5（291g,1.86mol）inportions,afterseveralhoursthereactionmixturebecamehomogeneous,thereactionwasstirredatroomtemperatureunderN2for3days,afterwhichasolutionofNaH2PO4andNa2HPO4inwaterwasaddedtothesolutionwithstirring,theorganicphasewasseparatedandtheaqueousphasewasre-extractedwithCH2Cl2twice.ThecombinedorganiclayersweredriedoverMgSO4,evaporatedtoremovethesolvent,theresiduewasvacuumdistilledtoprovidethepurebis-ethoxylactimether7.

n-BuLi（1.6Minhexanes,9.6mL,15.4mmol）wasaddedtoa−78°Csolutionof（R）-2,5-dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine7（3,2.5mL,14mmol）and1,3-dimethyl-2-imidazolidinone（DMEU,3.1mL,28mmol）indryTHF（140mL）.After45min,asolutionof2-bromoethyltriphenylmethylsulfide8（6.32g,16.5mmol,1.2equiv.）indryTHF（30mL）wasaddedover25min.After20hat−78°C,thecherrycoloredreactionmixturewasquenchedwith5mLof100mmol,pH7.2phosphatebufferandwarmedtoambienttemperature.Theyellowsolutionwasconcentratedinvacuoandtheresultingresiduewaspartitionedbetweenethylacetate（EtOAc,100mL）andwater（100mL）.TheaqueouslayerwasseparatedandextractedwithEtOAc（50mL）.CombinedorganicextractsweredriedoverNa2SO4,decantedandconcentratedinvacuotogiveanoil.Purificationbyflashchromatography（5%EtOAc/hexanes）gave1.60g（47%basedonrecoveredstartingmaterial）of（2R,5S）-2-isopropyl-3,6-dimethoxy-5-[2-（tritylsulfanyl）ethyl]-2,5-dihydropyrazine9.

Compound9:

1HNMR（CDCl3）_7.42–7.38（m,5H）,7.29–7.12（m,10H）,3.96（ddd,J=7.2,3.6,3.6Hz,1H）,3.81（dd,J=3.6,3.6Hz,1H）,3.61（s,3H）,3.55（s,3H）,2.27–2.07（m,2H）,1.99–1.88（m,1H）,1.78–1.66（m,1H）,1.00（d,J=6.6Hz,3H）,0.65（d,J=6.9Hz,3H）;13CNMR（CDCl3）_163.67,163.22,144.98,129.60,127.75,126.47,66.51,60.73,54.52,52.36,33.19,31.78,27.75,18.99,16.64;ESMS（M+2H）2+243.2.AnalyticalHPLC（2%EtOAc/hexanes）:

Rt=7.72min

A0.50Maqueoussolutionofhydrochloricacid（10.1mL,5.06mmol,2.1equiv.）wasadd