微生物检验室确认方案资料Word格式文档下载.docx
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高
此风险对判定产品放行数据有较大影响。
3
中
间接影响判定产品放行数据。
此风险对判定产品放行数据有中等的影响。
2
低
对判定产品放行数据无影响。
此风险对判定产品放行数据有较小的影响。
1
1.3.2.4.3.2可能性程度（P）：
测定风险产生的可能性。
为建立统一基线，建立以下等级：
可能性（P）
得分
极高
失败模式发生的可能性极高
失败模式发生的可能性较高
失败模式发生的可能性中等
失败模式发生的可能性极低
1.3.2.4.3.3可检测性（D）：
在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：
可检测性（D）
极低
不太可能由操作人员或设备控制系统查到
可由操作人员或设备控制系统查到的可能性较低
可由操作人员很容易的查到或具有报警
通过设备控制系统自动检测并报警，可能自动恢复
1.3.2.4.3.4RPN（风险优先级数）计算及风险评定
1.3.2.4.3.4.1风险优先级数（RPN）=严重性（S）×
可能性（P）×
可测定性（D）
1.3.2.4.3.4.2失效模式与影响分析矩阵
风险水平
行动
RPN
此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其RPN降低至不大于8。
RPN>
16
或严重程度
S=4
此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
16≥RPN≥8
此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
RPN≤7
1.3.2.4.4关键性部件风险评估及风险控制
应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的关键性部件进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行评分，确定风险水平；
在采取了相应的控制措施后，再次对其风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行重新评估后，改进后的RPN降低到了可接受水平，即通过全面的失效模式与影响分析后，确定适当的控制方法并确定验证工作的范围，从而降低了关键性部件的质量风险。
具体结果见附表2。
1.3.3验证范围
本微生物限度检测室确认方案适用于该改建微生物限度检测室的确认，它主要包括微生物限度检测室洁净室彩钢板下隔断、层顶的安装确认；
洁净区地面、墙面、门、窗、设施分布等的确认；
空气处理设备、风管的安装确认；
空气净化系统的运行确认；
洁净度测定及受控环境验证等。
1.4文件依据
1.4.1微生物限度检测室空调净化系统标准操作规程，微生物限度检测室清洁SOP和记录；
1.4.2医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法（GB/T16292-2010），尘埃粒子检测SOP和记录；
1.4.3医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法（GB/T16293-2010），浮游菌检测SOP和记录；
1.4.4医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法（GB/T16294-2010），沉降菌检测SOP和记录；
1.4.5CLJ-E尘埃粒子计数器使用说明书及其标准操作规程；
1.4.6《药品生产验证指南》（2003年版）；
1.4.7其它有关文件和记录。
1.5验证条件
1.5.1计量检定，检验方法验证已完成；
1.5.2空气净化系统验证及日常监控已有一定经验。
1.6仪器仪表清单（见下表）
仪器仪表名称
型号
编号
校验有效期
校验结果
电子天平
FAB1004
YQ-002
尘埃粒子计数器
CLJ-E
YQ-033
浮游菌采样器
JCD-1
YQ-043
生化培养箱
SPX-80BS-
YQ-019
电热恒温培养箱
SD303-6A
YQ-020
霉菌培养箱
MJ-250BS-II
YQ-040
MHP-250
YQ-041
×
（压差计）
YQ-×
（噪声计）
（风速仪）
（照度计）
（温度计）
（湿度计）
偏差说明
结论
检查人签名/日期：
复核人签名/日期：
1.7验证小组成员与职责
姓名
部门
职务
职责要求
质量部
部长
负责审核和批准验证方案和报告；
实施、协调验证
总经理办
质量管理负责人
负责审核和最终批准验证方案和报告
工程部
设备主管
负责在微生物限度检测室维修与校验方面提供支持和服务
化验员
负责按相关标准检验其符合性
QA人员
负责保证活动符合质量体系并正确被记录，负责取样、系统操作
验证小组成员签名及日期
序号
姓名（签名）
日期
年月日
5
6
验证负责人签名/日期：
1.8培训情况确认
培训内容
培训课时
培训老师
考核形式
考核结果
确认与验证管理规程
2h
确认与验证组织机构管理规程
0.5h
验证总计划
4h
确认与验证风险评估管理规程
制药机械（设备）验证操作规程
微生物限度检测室标准操作规程
臭氧发生器标准操作规程
CLJ-E型激光尘埃粒子计数器维护使用操作规程
悬浮粒子检测标准操作规程
浮游菌检测标准操作规程
沉降菌检测标准操作规程
2验证内容
2.1洁净室彩钢板下隔断、层顶的安装确认
2.1.1确认内容
确认洁净室彩钢板下隔断、层顶的安装符合设计和GMP要求。
2.1.2确认程序
洁净室彩钢板下隔断、层顶的安装确认按GMP的要求和合同规定进行，主要目的是为了确保洁净室密封，无卫生死角，易于清洁等。
2.1.3确认记录
确认内容
要求
确认方法
结果
是
否
彩钢板隔断
厚度50mm（聚苯乙烯）
卡尺测量
屋顶吊板（彩钢板）
连接缝隙
打工业胶密封
目测
竖板与屋顶连接
弧形45℃
竖板与地板连接
竖板纵横交接
弧形，阴阳角
7
吊顶板与灯罩连接
打胶密封
8
地板面层
无裂缝、不产尘
验证人签名/日期：
审核人签名/日期：
2.2洁净区地面、墙面、门、窗空间布局等确认
2.2.1确认内容
确认地面、墙面、门、窗符合设计要求。
2.2.2确认程序
在进行环境监测之前，除需对洁净室彩钢板下隔断、层顶的安装进行确认之外，还需对洁净区地面、墙面、门、窗、管道等进行检查，确认其符合GMP的要求和合同规定。
采用目测法检查墙面、顶棚、地面应光滑、平整，色泽均匀，不起尘，无裂缝，地面无静电现象；
门、窗检查应完好，密封窗密封严密，完好。
2.2.3确认记录
地面
完好
墙面
门
窗
完好，密封
管道
符合设计要求
空间布局
符合生产工艺要求
按设计图纸检查
2.3空气处理设备、风管安装确认
2.3.1确认内容
2.3.1.1空气处理设备的安装符合设计及安装规范；
2.3.1.2风管制作、安装符合设计要求；
2.3.1.3风管及空调设备清洗符合规定要求；
2.3.1.4高效过滤器已经检漏试验并符合规定要求。
2.3.2确认程序
2.3.2.1空气处理设备的安装确认
空气处理设备的安装确认主要是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及安装规范。
检查的项目有：
电、管道、自控、过滤器管。
设备供应商应提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位应提供设备安装图及质量验收标准。
2.3.2.2风管制作、安装的确认
微生物限度检测室是通过风管将空气处理设备、高效过滤器、送风口、回风口等末端装置连接起来，形成一个完整的空气循环系统，因此，风管的制作亦是重要的一环。
风管制作、安装的确认主要是对照设计图流程图检查风管的材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向等是否符合设计要求，这个过程应在施工过程中予以完成。
空调系统的风管宜采用镀锌薄钢板、PVC板、不锈钢板，不宜采用玻璃钢风管。
风管的保温应采用不燃型的保温材料。
空气输送系统应根据防火区的划分在风管上安装防火阀。
一般来说，净化空调系统风机的转速和压头都较高，需安装适用于净化系统的消声器。
2.3.2.3风管及空调设备清洁的确认
微生物限度检测室通风管道在吊装前先用清洁剂或酒精将内壁擦洗干净，并在风管两端用纸或PVC封住等待吊装。
空调器拼装结束后，先清洗内部，再安装初效及中效过滤器。
风机开启运行一段时间，最后再安装末端的高效过滤器。
2.3.2.4微生物限度检测室操作手册、SOP及控制标准
这些内容包括由制造商提供的空调器、层流罩等设备的操作手册、技术数据，由微生物限度检测室管理部门编写的环境控制、空调器操作等的SOP（草案），以及控制区洁净度的控制标准。
2.3.2.5高效过滤器的检漏试验
高效过滤器检漏测定的目的是为了通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。
在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空气净化的关键设备，但高效过滤器安装后能否达到设计要求，在很大程度上取决于高效过滤器（HEPA）的安装质量。
高效过滤器效率虽然很高，但高效过滤器的本身内部有小孔洞，或者安装不严密形成微小裂缝，都能使净化效果严重恶化。
因此，高效过滤器在安装后必须对过滤器和安装连接处进行检漏，在正常使用情况下一般每年亦至少要做一次，看是否发生了变化。
高效过滤器的检漏试验是极为重要的，是粒子测定的基础，其重要性决不亚于粒子测定。
为此，我们除了要求生产厂家对所有的高效过滤器在出厂前均按要求进行检漏外，还在安装确认过程中采用激光粒子计数器对非无菌制剂安装的高效过滤器进行检漏试验，以确认高效过滤器的安装质量是否符合要求。
检漏试验方法如下：
2.3.2.5.1启动送风系统；
2.3.2.5.2把粒子计数器固定在专用架子上，采样口放在离被检过滤器表面2～3cm处；
2.3.2.5.3以5～20mm/s的速度移动，对过滤器整个断面、封口胶和安装框架处进行扫描，扫描线路图形见附图：
附图：
过滤器扫描图
2.3.2.5.4结果判断：
2.3.2.5.4.1当粒子计数器采样口在某处，粒子计数器测得的尘埃粒子数，如粒子计数器测得≥0.3μm尘埃粒子〔主要是0.3μm和0.5μm的尘埃粒子〕增长速度突然变大，则说明此处有泄漏；
2.3.2.5.4.2如果粒子计数器测得的悬浮粒子数始终处于稳定状态，且未超过标准规定范围，则说明高效过滤器是合格的。
2.3.3确认记录
2.3.3.1空气处理设备、风管安装确认记录
类别
空气处理设备的安装确认
安装环境
安装于原辅料仓库，有排水设施
现场检查、并监测场地压差
机组安装情况
符合设备安装图的要求，连接紧密，有防震设施，并校准机组水平
按安装图检查，平整水平情况用水平仪检测
质量验收标准
应予提供，并符合设计规范
核查技术资料
电控柜安装
符合设计要求，便于操作
现场检查
供电与线路辅设
符合设计要求，接地可靠
初、中、高效过滤器安装
风管制作安装的确认
风管材料
镀锌薄钢板、PVC板、不锈钢板，不得使用玻璃钢
现场检查，并核查材质证明
保温材料
不燃性的保温材料
现场抽样试验
9
安装紧密程度
安装紧密
10
管道走向
风管及空调设备清洁的确认
11
风管
吊装前先用洗涤剂将内壁擦洗干净并用薄膜封口
查清洁记录，并现场检查
12
箱体
拼装结束后，把箱体内部擦洗干净
13
初、中效过滤器
箱内内部清洁后，再安装初、中效过滤器
查安装记录
14
高效过滤器
初中效过滤器安装结束后，开启风机运行24h再安装末端高效过滤器
查安装和风机运行记录
2.3.3.2微生物限度检测室空气净化系统操作手册、SOP及控制标准确认记录
空气净化系统操作手册
能指导操作、装配、调试、维护、保养
审查、归档
空气净化系统SOP
与空气净化系统操作手册保持一致，具可操作性
按操作手册检查
洁净区温湿度控制标准
百级区温度
18～26℃
按GMP的要求进行检查、确认
百级区湿度
45%～65%
万级区温度
万级区湿度
压差控制标准
洁净区与非洁净区之间的压差
＞10Pa
不同洁净级别之间的压差
＞5Pa
悬浮粒子最大允许数
粒子粒径
≥0.5μm
≥5μm
A
级
静态
3520个/m3
20
动态
C
352000个/m3
2900个/m3
3520000个/m3
29000个/m3
15
D级
3520000
29000
浮游菌最大允许数
监控状态
A级区
＜1个/m3
17
C级区
100个/m3
18
D级区
200个/m3
19
沉降菌最大允许数
＜1efu/4h
50efu/4h
21
10efu/4h
100efu/4h
22
表面微生物
＜1efu/碟
23
25efu/碟
25
50efu/碟
26
风速
A级层流罩
水平单向流：
0.35～0.54m/s
27
换气次数
≥25次/h
28
≥15次/h
29
照度
主要工作室
≥300LX
30
一般工作室
≥150LX
31
噪声
≤75dB，超过时采取隔声、消声、隔震处理
2.3.3.3高效过滤器检漏记录
高效过滤器编号
所在房间
检漏结果
J1
阳性对照一更
J2
阳性对照二更
J3
阳性对照缓冲
J4
阳性对照间
J5
人流一更
J6
人流二更
J7
人流缓冲
J8
微生物限度检测室
J9
J10
阳性对照间层流罩
微生物限度检测室层流罩
2.4微生物限度检测室的运行确认
2.4.1确认内容
2.4.1.1空调器测试符合设计要求；
2.4.1.2高效过滤器风速符合规定要求；
2.4.1.3空气平衡符合规定要求；
2.4.2确认程序
2.4.2.1空调设备的测试
空调设备主要是指空调器，本次空调设备的测试项目包括：
（1）风机、臭氧消毒器的运转情况；
（2）空调机组的运行情况；
（3）初、中效过滤器的压差等。
2.4.2.2高效过滤器风速测定
高效过滤器的使用风量可按额定风量的60%～80%选定，风速乃指出口处的面风速，一般应控制在≥0.35m/s，若风速＜0.35m/s，则说明过滤器已堵塞，应及时调换。
风速的测定方法及计算见下面关于风量测定的描述。
2.4.2.3空气平衡检测
空气平衡要做的工作主要有：
风量测定及换气次数计算，房间风压测试等。
2.4.2.3.1风量测试及换气次数的计算
我们验证所需要测定的是房间的风量，也就是送风口的风量，并以此来计算房间的换气次数。
送（回）风口的风量是由测定截面积的面积与流经该截面上的气流平均速度相乘求得的，而截面积可用尺子丈量后计算出来，所以风量的测定实际上就归结为如何测定截面积上的平均速度。
测量时，用风速仪贴近风口处测量，依定点测量法的要求，按风口截面积的大小把它划分为若干个面积相等的小块，在其中心处测量。
对于尺寸较大的矩形风口，可分为同样大小的9～12个小方格进行测量；
对于尺寸较小的矩形风口，一般测5个点即可；
而对于条缝形风口，在其高度方向至少应有2个测点，沿条缝方向根据其长度可以分别取为4、5、6个测点。
到目前为止，我司风口以尺寸较小的矩形风口为主，微生物限度检测室洁净区没有条缝形风口，故D级风口测点选定为5个。
风口的平均风速按下式计算：
V1+V2+…+Vn
V=（m/s）
5
式中V1、V2……Vn为各测点的风速。
风口的风量按下式计算：
L=3600×
F×
V（m3/h）
式中F为风口通风面积，m2；
V为测得的平均风速，m/s。
这样就可计算出房间的换气次数n：
L1+L2……+Ln
n=（次/h）
A×
H
式中L1、L2……Ln为房间各送风口的风量（m3/h）；
A为房间的面积（m2），H为房间高度（m）
2.4.2.3.2房间静压差测定（风压测
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