胃酸分泌的调节Word文件下载.docx
《胃酸分泌的调节Word文件下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《胃酸分泌的调节Word文件下载.docx(6页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
胃酸分泌包括三个阶段,即脑期、胃期和肠期。
脑期即进食准备(食物刺激嗅觉、味觉、视觉)刺激中枢神经,通过迷走神经传出支节前神经元与肠神经节后神经元形成突触联系,以此刺激肠神经元释放神经递质,通过将信号传递至胃黏膜,刺激相关细胞,以此调节胃酸分泌;
胃期,即受食物膨胀和胃腔内营养物质的刺激,经以下途径分泌胃酸:
①胃体和胃窦部扩张感受器刺激迷走神经;
②胃腔内氨基酸、钙离子等刺激钙离子敏感受体(calcium-sensingreceptor,CaR)[1];
③食物对胃酸起缓冲作用,升高胃内pH,以此刺激胃酸分泌。
肠期,当胃内容物到达十二指肠时,即为肠期的开始,可在肠腔脂肪的刺激下,通过释放胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、促胰液素(secretin)、胰高血糖素样肽1(glucogonlikepeptide-1,GLP-1)等肠抑胃素,刺激胃窦部D细胞分泌生长抑素,从而抑制胃酸分泌。
人体可通过上述三个重要的生理过程调节胃酸分泌,每个时期又可通过不同的受体和信号通路促进或抑制胃酸分泌。
二、组胺激活途径
组胺(histamine)由L-组氨酸在组氨脱羧酶(histidinedecarboxylase,HDC)的作用下形成,由ECL细胞分泌,可促进胃酸分泌。
胃泌素或垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitaryadenylatecyclaseactivatingpeptide,PACAP)可刺激ECL细胞分泌组胺。
组胺可经旁分泌途径与壁细胞底膜H2受体结合;
亦有研究[2]发现,ECL细胞可通过神经纤维样延伸结构与壁细胞直接接触,由前者分泌的组胺可经神经内分泌机制参与壁细胞的泌酸过程。
H2受体通过与Gs/Gq蛋白耦联,激活腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC),致壁细胞内第二信使cAMP浓度升高(见图1),激活蛋白激酶A(PKA),活化的PKA可致下游效应器磷酸化反应[3],最终使壁细胞膜、骨架重新排列,为胃酸分泌作好准备。
磷酸化反应相关下游效应器包括:
①Ezrin(分子质量为80kDa,1Da=0.9921u),属细胞骨架蛋白,可对壁细胞顶膜起重塑作用。
Ezrin磷酸化位点突变(Thr567)可影响壁细胞的极化和含H+-K+-ATP酶的管状囊泡的重新生成[4];
Ezrin减少可致管状囊泡向壁细胞顶膜融合受阻,胃酸分泌减少[5];
②Lasp-1(分子质量为40kDa),是一种F-actin结合蛋白,组胺升高壁细胞内cAMP可致Lasp-1磷酸化,此过程与胃酸分泌相关。
Lasp-1基因敲除小鼠基础胃酸分泌不受影响,但由组胺刺激的胃酸分泌明显增加,提示其具有负性调节胃酸分泌的作用[6]。
其中,细胞内cAMP水平受以下因素调节:
①磷酸二酯酶,可水解cAMP为非活性状态[7];
②三磷酸肌醇激酶(PI3K),可激活PKB/Akt,抑制cAMP形成[8]。
胃泌素、PACAP、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)、ghrelin等均可刺激组胺分泌;
生长抑素、降钙素基因相关肽(CGRP)、前列腺素、PYY、甘丙肽(galanin)等可抑制组胺分泌[9]。
三、胆碱能物质途径
乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)可直接作用于肠神经(entericnervoussystem,ENS)节后纤维,刺激壁细胞分泌胃酸。
Ach受体分为烟碱型受体(nicotinicacetylcholinereceptor,nAChRs)和毒蕈碱型受体(muscarinicacetylcholinereceptors,mAChRs),Ach主要通过结合mAChRs,调控胃酸分泌。
目前认为mAChRs包括五种亚型(M1~M5),上述受体亚型存在于包括胃肠道在内的多种外周脏器中,参与调节相关脏器的自主功能。
其中M3受体位于壁细胞,由其介导的信号通路在调控胃酸分泌方面具有重要作用。
研究[10]发现,M3受体基因敲除小鼠的胃酸分泌减少,有活性的壁细胞比例下降,可致高胃泌素血症;
卡巴胆碱、组胺、胃泌素刺激所致小鼠胃酸分泌受抑,但卡巴胆碱刺激下约30%的胃酸分泌作用仍保留,但可被哌仑西平(M1受体阻断剂)或法莫替丁(H2受体阻滞剂)所阻断,由此提示M3受体在调节基础胃酸分泌中发挥重要作用,而M1受体亦可能参与其此过程。
但Aihara等[11]的另一项研究发现,卡巴胆碱可能通过M3和M5受体而非M1受体调节胃酸分泌。
Ach的作用包括:
①结合壁细胞M3受体,直接刺激胃酸分泌,此效应与胞内Ca2+浓度升高有关;
②刺激G细胞分泌胃泌素,后者通过刺激ECL细胞释放组胺,直接或间接刺激胃酸分泌;
③结合D细胞M2、M4受体,抑制生长抑素的分泌,间接增加胃酸分泌。
其中,Ach可结合壁细胞M3受体,通过Gq蛋白升高胞内Ca2+浓度(见图1),此过程与三磷酸肌醇(IP3)相关[12]。
Ochi等[13]发现,胆碱能物质、胃泌素可分别结合壁细胞M3受体和CCK2受体,通过cAMP介导的信号通路调节胃酸分泌,此过程依赖胞外Ca2+浓度。
四、胃泌素途径
胃泌素是进食刺激胃酸分泌的主要物质之一,主要由胃窦部G细胞分泌。
胃泌素和CCK含相同的羧基末端五肽序列,其受体包括CCK1受体和CCK2受体。
其中CCK1受体特异性结合CCK,CCK2受体与CCK和胃泌素的亲和力均较高。
CCK2受体位于壁细胞和ECL细胞。
胃泌素在结合壁细胞CCK2受体后,其信号通路亦与胆碱能物质类似,可通过增加壁细胞内Ca2+浓度,由此调节胃酸分泌(见图1)[14];
胃泌素基因敲除小鼠中的研究[15]发现,胃酸分泌减少,壁细胞内Ezrin蛋白含量减少、分布异常,组胺、胃泌素和胆碱能物质不能刺激此类小鼠分泌胃酸。
但Ezrin蛋白异常是否足以减少胃酸分泌,还有待进一步实验证实。
胃泌素与ECL细胞CCK2受体结合,可促进其分泌组胺,由此促进胃酸分泌,是胃泌素刺激胃酸分泌的主要方式[14]。
Ach、胃泌素释放肽(GRP)、secretin、2/3-肾上腺素能激动剂、Ca2+、芳香族氨基酸、酒精性饮料等均可刺激胃泌素释放;
生长抑素、galanin、腺嘌呤等可抑制胃泌素释放。
五、生长抑素途径
D细胞分泌的生长抑素是抑制胃酸分泌的主要物质,可作用于壁细胞2型生长抑素受体(somatostatinreceptor-2,SSTR-2)[9]。
CCK或血管活性肠肽(VIP)可激活D细胞,释放生长抑素。
SSTR-2可与壁细胞、ECL细胞的Gi蛋白偶联,由此抑制与CCK2受体或M3受体偶联的Gq蛋白,抑制磷脂酶C活化,抑制胞内Ca2+释放,由此减少胃酸分泌[16](见图1)。
D细胞可通过紧密接触长期抑制壁细胞分泌胃酸、抑制ECL细胞分泌组胺、抑制G细胞分泌胃泌素[17]。
但胆碱能神经元亦可通过D细胞M2、M3受体消除这种抑制作用,这是刺激胃酸分泌的重要生理机制。
研究发现,ECL细胞膜甘丙肽1型受体(galaninreceptortype1,GalR1)可通过与其偶联的Gi蛋白抑制CCK2受体(见图1)。
SSTR-2基因敲除小鼠的ECL细胞膜GalR1含量上升,外源性甘丙肽可明显抑制胃酸分泌,提示甘丙肽是抑制胃酸分泌的代偿机制之一[9]。
另有研究[18]发现,腺苷酸及其类似物可通过减少胃酸分泌,抑制应激诱导的胃溃疡的形成。
特定腺苷酸受体基因敲除小鼠的研究发现,腺苷酸可通过浓度依赖性方式双相调节生长抑素的释放。
高浓度腺苷酸可刺激D细胞分泌生长抑素,低浓度腺苷酸则抑制生长抑素的释放。
胃泌素、GRP、VIP、PACAP、2/3-肾上腺素能激动剂、促胰液素、心房钠尿肽(artrialnatriureticpolypeptide,ANP)、肾上腺髓质激素、amylin、腺嘌呤、CGRP、Ach、干扰素等可抑制生长抑素分泌。
胃酸分泌增多可刺激生长抑素的分泌。
六、钙离子敏感受体(CaR)
CaR是G蛋白耦联受体家族C(CfamilyofGproteincoupledreceptors,GPCR)成员之一,可维持细胞外Ca2+稳定。
目前认为CaR是一种多通道感受器,多价阳离子、多胺类物质、L-氨基酸、pH值、Ca2+、Mg2+等可调节其活性[1]。
胃黏膜CaR主要表达于壁细胞基底膜、黏液细胞、G细胞和D细胞[19]。
Feng等[20]认为,胃幽门腺G细胞CaR可感受胃腔各种营养物质的变化,进而作为一种生理性多通道感受器刺激胃泌素分泌、维持G细胞数量的恒定,由此提示CaR在胃期胃酸分泌的调控中发挥重要作用。
七、迷走神经-肠神经节后神经纤维
胃组织神经系统包括肠神经系统(ENS)、迷走神经传入和传出神经元。
迷走传出神经纤维为节前神经元,不直接分布于壁细胞或神经内分泌细胞,而是与ENS节后神经元形成突触连接。
ENS节后神经元可分泌多种神经递质,包括Ach、GRP、VIP、PACAP、一氧化氮(NO)和P物质[21],以此刺激G细胞分泌胃泌素、ECL细胞分泌组胺、D细胞分泌生长抑素、EC细胞分泌ANP,直接或间接调节胃酸分泌。
八、局部释放的细胞因子
1.表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)/转化生长因子:
EGF可维持胃黏膜完整,抑制壁细胞分泌胃酸,促进黏膜细胞DNA、RNA和蛋白合成等,亦可通过结合胃肠黏膜细胞特异性表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)发挥作用。
EGFR是一种单跨膜受体酪氨酸激酶,可与配体结合诱导受体二聚化,进而磷酸化激活EGFR上多个羧基末端酪氨酸激酶,由此激活下游信号通路[22]。
研究[23]示,大鼠活体实验中抑制EFGR可增强由组胺刺激的胃酸分泌,推测EGF可通过多种信号转导通路调节胃酸分泌,但其具体机制尚待进一步研究。
转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-α是EGF的同源多肽,存在于多种生物体壁细胞和上皮细胞内,其与EGFR结合可通过旁分泌或近分泌调节胃酸分泌[24]。
短期予TGF-α、EGF可抑制组胺刺激的胃酸分泌。
但长期EGF刺激可增强组胺刺激的胃酸分泌,推测与ERKs信号通路有关[24]。
此外,Bastaki等[25]发现,TGF-α非肠道给药方式可抑制dimaprit(H2受体激动剂)和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌,提示TGF-α可能通过影响cAMP和PKC调控的胞内第二信使系统,以此抑制胃酸分泌。
而EGF可能仅通过影响cAMP信号通路,抑制胃酸分泌。
2.前列腺素类(prostaglandins,PGs):
胃的诸多生理过程需PGs的参与,包括胃酸分泌、黏液产生和胃黏膜血流量的调节,因此是保护胃黏膜的重要物质。
花生四烯酸可在磷脂酶A2和环氧合酶同工酶的作用下生成PGs。
环氧合酶是合成PGs的关键酶,包括环氧合酶1(cycloxygenase1,COX1)和COX2两种同工酶。
COX1可在正常胃黏膜组织中持续表达,由此生成的PGs可维持重要的生理功能。
COX2由各种前炎症因子诱导产生,可在炎症部位促进病理性PGs的生成[26]。
前列腺素(PG)E2对胃酸分泌具有双重调节作用,其可通过EP3受体抑制胃酸分泌,通过EP4受体促进胃酸分泌。
抑制胃酸分泌的作用可能通过直接抑制壁细胞和ECL细胞实现,而促进胃酸分泌可能通过促进ECL细胞释放组胺实现[27]。
九、其他
胃酸分泌需要消耗大量能量,因此壁细胞内含大量线粒体,用以保证胃酸分泌的能量供应。
研究[28]发现,AMPK可下调关键酶的活性,降低能量消耗,致AMP/ATP比值升高,以此激活AMPK,降低H+-K+-ATPase活性,以此减少胃酸分泌。
此外,AMPK亦可通过抑制壁细胞顶膜氯离子通道,即囊性纤维化跨膜转导调节因子(cysticfibrosistransmembranceregulator,CFTR),抑制胃酸分泌。
但AMPK调节细胞H+-K+-ATPase活性的确切机制尚不清楚。
综上所述,胃酸是胃内消化吸收过程中的重要因子,亦是部分上消化道疾病的重要病因,对胃酸分泌调节过程的深入了解,可有助于预防和治疗上消化道酸相关性疾病。
参考文献
1ConigraveAD,BrownEM.Tastereceptorsinthegastrointestinaltract.Ⅱ.L-aminoacidsensingbycalcium-sensingreceptors:
implicationsforGIphysiology[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2006,291(5):
G753-G761.
2GustafssonBI,BakkeI,HausoØ
etal.ParietalcellactivationbyarborizationofECLcellcytoplasmicprojectionsislikelythemechanismforhistamineinducedsecretionofhydrochloricacid[J].ScandJGastroenterol,2011,46(5):
531-537.
3ChewCS.Parietalcellproteinkinases.SelectiveactivationoftypeⅠcAMP-dependentproteinkinasebyhistamine[J].JBiolChem,1985,260(12):
7540-7550.
4ZhouR,ZhuL,KodaniA,etal.Phosphorylationofezrinonthreonine567producesachangeinsecretoryphenotypeandrepolarizesthegastricparietalcell[J].JCellSci,2005,118(Pt19):
4381-4391.
5TamuraA,KikuchiS,HataM,etal.Achlorhydriabyezrinknockdown:
defectsintheformation/expansionofapicalcanaliculiingastricparietalcells[J].JCellBiol,2005,169
(1):
21-28.
6ChewCS,ChenX,BollagRJ,etal.TargeteddisruptionoftheLasp-1geneislinkedtoincreasesinhistaminestimulatedgastricHClsecretion[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2008,295
(1):
G37-G44.
7OkudaS,HondaM,ItoY,etal.Phosphodiesteraseisozymesinvolvedinregulatingacidsecretionintheisolatedmousestomach[J].JPhysiolPharmacol,2009,60Suppl7:
183-190.
8RotteA,PashamV,BhandaruM,etal.RegulationofgastricacidsecretionbyPKB/Akt2[J].CellPhysiolBiochem,2010,25(6):
695-704.
9ZhaoCM,MartinezV,PiquerasL,etal.Controlofgastricacidsecretioninsomatostatinreceptor2deficientmice:
shiftfromendocrine/paracrinetoneurocrinepathways[J].Endocrinology,2008,149
(2):
498-505.
10AiharaT,FujishitaT,KanataniK,etal.ImpairedgastricsecretionandlackoftrophicresponsestohypergastrinemiainM3muscarinicreceptorknockoutmice[J].Gastroenterology,2003,125(6):
1774-1784.
11AiharaT,NakamuraY,TaketoMM,etal.CholinergicallystimulatedgastricacidsecretionismediatedbyM(3)andM(5)butnotM
(1)muscarinicacetylcholinereceptorsinmice[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2005,288(6):
G1199-G1207.
12KajimuraM,ReubenMA,SachsG.Themuscarinicreceptorgeneexpressedinrabbitparietalcellsisthem3subtype[J].Gastroenterology,1992,103(3):
870-875.
13OchiY,HorieS,MaruyamaT,etal.NecessityofintracellularcyclicAMPininducinggastricacidsecretionviamuscarinicM3andcholecystokinin2receptorsonparietalcellsinisolatedmousestomach[J].LifeSci,2005,77(16):
2040-2050.
14SchmitzF,Gö
keMN,OtteJM,etal.CellularexpressionofCCK-AandCCK-B/gastrinreceptorsinhumangastricmucosa[J].RegulPept,2001,102(2-3):
101-110.
15PaglioccaA,HegyiP,VengloveczV,etal.Identificationofezrinasatargetofgastrininimmaturemousegastricparietalcells[J].ExpPhysiol,2008,93(11):
1174-1189.
16ChenD,ZhaoCM.Complexityofgastricacidsecretionrevealedbytargetedgenedisruptioninmice[J].CurrPharmDes,2010,16(10):
1235-1240.
17HouW,SchubertML.Treatmentofgastriccarcinoids[J].CurrTreatOptionsGastroenterol,2007,10
(2):
123-133.
18YangGK,ChenJF,KiefferTJ,etal.Regulationofsomatostatinreleasebyadenosineinthemousestomach[J].JPharmacolExpTher,2009,329
(2):
729-737.
19NakamuraE,HasumuraM,GabrielAS,etal.Functionalroleofcalcium-sensingreceptoronsomatostatinreleasefromratgastricmucosa[J].Gastroenterology,2010,138:
S404.
20FengJ,PetersenCD,CoyDH,etal.Calcium-sensingreceptorisaphysiologicmultimodalchemosensorregulatinggastricG-cellgrowthandgastrinsecretion[J].ProcNatlAcadSciUSA,2010,107(41):
17791-17796.
21SmithVC,DhattN,BuchanAM.Theinnervationofthehumanantro-pyloricregion:
organizationandcomposition[J].CanJPhysiolPharmacol,2001,79(11):
905-918.
22PodolskyDK.Peptidegrowthfactorsinthegastrointestinaltract.In:
LRJohnson,KEBarret,FKGishan,eds.PhysiologyoftheGastrointestinalTract[M].4thed.NewYork:
RavenPress,2006:
129-167.
23AnchaHR,AnchaHB,TedescoDS,etal.Inhibitionofepidermalgrowthfactorreceptoractivationenhancesinvivohistamine-stimulatedgastricacidsecretionintherat[J].DigDisSci,2006,51
(2):
274-281.
24KusayanagiS,TakeuchiY,TodiscoA,etal.Extracellularsignal-regulatedproteinkinasesmediateH(+),K(+)-ATPasealpha-subunitgeneexpression[J].BiochemBiophysResCommun,2002,290(4):
1289-1294.
25BastakiSM,ChandranathSI,SinghJ