学习与记忆的神经生物学机制文档格式.docx
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包括经典条件反射和操作性条件反射。
1．经典条件反射
训练方法：
反复将铃声与给肉配对。
多次配对后，狗听见铃声就分泌唾液。
动物学会在两个刺激间形成联系，非条件刺激（US）引起可测量的反应，条件刺激
（CS）在正常情况下不引起反应。
在Pavlov的实验中，US是肉，CS是铃声，反应是狗分泌唾液。
经典条件反射建立的条件:
*CS和US同时出现或CS略先于US出现，可形成条件反射；
*CS先于US的时间较长，条件发射就很不巩固或不能形成；
*如果CS晚于US出现，条件发射不能建立。
经典条件反射出现的意义：
表明条件刺激和非条件刺激形成了联系，条件刺激成为非条件刺激即将到来的信号，提高了机体的预见能力和适应能力。
2．操作性条件反射
在操作性条件反射中，动物学会将一个动作反应与一个有意义的刺激（如食物）相
联系。
饥饿的大鼠在箱内探究的过程中，碰上了杠杆，食物意外地出现了！
这种愉快的意外多次发生后，大鼠懂得了按杠杆会带来食物奖励。
于是，大鼠就会有意地按杠杆以获取食物，直到吃饱。
奖励不一定是食物或饮料。
例如，大鼠会为得到可卡因或电刺激下丘脑引起的快乐感觉而按杠杆。
如果反应带来的是防止伤害性刺激（如电击）出现，操作性条件反射也能形成。
经典条件反射：
动物懂得了CS的出现预示着US的出现。
操作性条件反射：
动物懂得了特定的行为反应预示着特定的结果。
（三）复合学习
现实中，许多学习行为不符合条件反射。
例如，出生后数周内让一只鸟不断听同种鸟叫，这只鸟将通过模仿学会叫。
在这个过程中，不需要条件刺激和非条件刺激的匹配学习，也无需奖励和惩罚来强化学习。
1、摹仿学习
灵长类和人类的许多学习过程，往往一次性观察或模仿就会完成。
Bandura提出了社会学习理论，实际上是一种观察模仿学习模式。
2、印记式学习
鸟类和低等哺乳类动物还存在印记式学习，发生于出生后早期阶段。
这类习得行为特征存在于母幼关系中，母亲的行为类型对子代产生深刻印记式影响，作用可持续终生。
印记式学习不仅是视觉的，也有听觉的。
如小鸟孵出后不听雄鸟唱歌，长大后就不会唱歌，过了关键期再听雄鸟唱歌，它也学不会了。
二、陈述性记忆和非陈述性记忆
语义记忆：
中国的首都是北京。
情景记忆：
早餐我喝了牛奶。
陈述性记忆储存在海马、内侧颞叶、间脑以及它们之间形成的神经网络。
程序性记忆储存在纹状体、运动皮层、小脑及它们之间形成的神经网络。
启动效应：
如果你在某一场合无意识地看见或听见过某一刺激，这一刺激以后再次出现时，你辨认出它的速度会显著加快。
启动效应的神经相关物在新皮层。
联合型学习（经典条件反射和操作性条件反射）所形成的记忆储存在小脑、杏仁核和海马。
非联合型学习（习惯化和敏感化）所形成的记忆储存在反射回路。
三、短时记忆和长时记忆
无论陈述性记忆还是非陈述性记忆，在时间上都可区分为短时记忆和长时记忆。
工作记忆有别于通常意义上短时记忆的关键特征是：
临时性的信息储存可在大脑的多个部位同时进行，工作记忆不是单一的短时记忆系统。
骑自行车需要多种信息同时处理。
有些信息是感觉信息（前面是个大坑吗），有些是认知性或运动性的信息（我要在这里转弯吗我应骑快点冲上前面的小山吗）。
这些不同性质的信息不可能由单个的短时记忆系统来处理，而需要多个感觉和运动皮层区在很短的时间里保存这些信息并进行计算。
我们还能回忆早先储存的、当前又需要的信息
（如回家的路线），这些信息短暂地变换成随时能被获取的形式。
因此，工作记忆中的信息可以是新近获取的信息，也可是原先就储存在长时记忆中的信息。
第二节遗忘症和记忆痕迹
一、遗忘症
脑震荡、慢性酒精中毒、大脑炎、脑肿瘤及中风等都可损坏记忆。
对过去事件的完全遗忘非常罕见，部分遗忘常见。
记忆丧失可表现为逆行性遗忘症和顺行性遗忘症。
逆行性遗忘症：
对脑损伤前发生的事情的记忆丧失。
严重时，脑损伤前所有的陈述性记忆都被遗忘。
但通常是，脑损伤前数月或数年间的事情被遗忘，而对更久前的事情保持着很好的记忆。
顺行性遗忘症：
脑损伤后不能形成新的记忆。
严重时，完全丧失对新事物的学习记忆能力，但常见的是，对新事物的学习变得较慢，需要更多的重复。
二、记忆痕迹
记忆的物质代表或记忆所在部位为记忆痕迹。
例如，当你学习记忆某新单词时，这种信息被储存在哪里或者说，对新单词的记忆痕迹在哪里
前面我们提到，不同类型的记忆位于脑的不同部位。
然而关于记忆的定位，历史上曾有过很长时间的争议。
1．Lashley的大鼠迷宫实验
美国心理学家Lashley研究大脑皮层损伤对大鼠学习记忆的影响。
他训练大鼠穿越迷宫来获取食物奖赏。
在第一次实验中，大鼠要花很长时间才能找到食物。
多次实验后，大鼠学会了避开死胡同而直接朝食物走去。
Lashley关心的是，损伤大脑皮层某些部位如何影响这一任务。
他发现，训练前大脑皮层被切除的大鼠要经过更多次练习才能学会避开死胡同。
这似乎说明，大脑皮层的损伤干扰了学习能力。
在另一实验中，大鼠先在迷宫中学习，直到不出错时，再损毁大脑皮层。
Lashley发现，大鼠开始犯错误，它走进先前已学会避开的死胡同。
这似乎说明，大脑皮层的损毁破坏了对迷宫路线的记忆。
Lashley发现，大鼠学习和记忆缺损的程度与大脑皮层损伤面积大小成正比，与损伤的位置无关。
Lashley认为，记忆痕迹弥散地储存于大脑皮层，没有明确的定位。
大脑皮层所有的区域对学习和记忆同样重要。
这就是他著名的同等能力原理。
但Lashley损毁的皮层区域非常大，可能破坏了多个与学习记忆有关的皮层区，使他没有发现皮层不同部位的损伤所造成的效应是不同的。
2．Hebb的细胞集合学说
Hebb认为，在搞清外部事件的表征如何储存及储存在哪里之前，先要明白大脑如何表征外部事件。
Hebb指出，对刺激的表征由所有被这一刺激同时激活的神经元实现，这群神经元为细胞集合，细胞集合内所有神经元彼此交互联系。
刺激出现时，集合内神经元被激活并相互应答，刺激以短时记忆储存下来。
如集合内的神经元活动持续时间足够长，神经元间的相互联系变强，记忆痕迹就会长时间保存下来。
以后，只要该集合中部分神经元被激活，由于神经元间很强的相互联系使整个集合全部激活，对刺激（例如完整圆圈）的回忆就被实现。
Hebb学说要点：
①记忆痕迹广泛分布于细胞集合的突触联系中；
②细胞集合由参与感觉和感知的同一群神经元组成；
③细胞集合中部分神经元被损毁不能消除记忆。
Hebb学说促进了神经网络计算模型的发展，据这一学说产生的计算模型已成功复制出许多人类记忆的特征。
三、颞叶和陈述性记忆
颞叶包括颞叶新皮层、内侧颞叶、海马和杏仁体。
这些结构对陈述性记忆的形成至关重要。
Klü
er—Bucy综合征：
切除颞叶的猴把东西放到口中来探究它们，如是可食的，就吃掉它；
如果不能吃，就扔掉它。
这表明，它们的基本感知觉无缺陷，但似乎凭双眼不明白这些是什么，于是反复回到同一个不能吃的东西处，把它们放在嘴里，再扔到一边。
这种障碍可能与颞叶记忆功能损害有关。
H．M．因顽固性癫痫接受了手术治疗：
双侧内侧颞叶、杏仁体及海马前部三分之二被切除。
手术成功缓解了癫痫发作。
颞叶大范围切除对H．M．的知觉、智力、个性几乎无影响，但他患了严重的遗忘症。
手术后，他能记起童年的许多事情，但记不住几分钟前遇到的人或发生的事情。
（部分性逆行性遗忘症）
Milner对H．M．进行了40年的研究，但每次见面时，Milner都得自我介绍。
H．M．似乎在事情发生后就把这件事忘了。
如果要他记一个数字，然后分散他的注意力，他立即忘记这个数字，甚至连让他记数字这件事也被忘记。
（顺行性遗忘症）
他记得童年的事情，故部分长时记忆及记忆提取的能力正常；
他的短时记忆也正常。
他的问题是不能形成新的陈述性记忆。
但他能形成新的程序性记忆。
他能学会看着镜子里的手来画画。
尽管他记不住曾经进行过这种训练（记忆的陈述性部分），但他却学会了如何操作这种任务（记忆的程序性部分）。
四、间脑和陈述性记忆
穹隆投射到下丘脑乳头体，乳头体神经元投射到丘脑前核，丘脑前核投射到扣带回。
此外，丘脑背内侧核接受颞叶（包括杏仁体和颞下回）的输入，然后投射到整个额叶皮层。
N．A．21岁时，在宿舍里组装一个模型，他的室友在他后面玩微型花剑，当他转过身来时，被花剑戳着了。
花剑穿过他的右侧鼻孔，向左侧进入大脑。
多年后CT扫描发现唯一的损伤是左侧丘脑背内侧核损伤。
事故发生数年后，他有对某些面孔和事件的粗糙记忆（逆行性遗忘症）。
他看电视困难，因为在电视广告期间，他已经忘记广告前播出的节目内容。
他似乎一直生活在过去，喜欢穿旧衣服（顺行性遗忘症）。
N．A．的症状与H．M．非常相似：
短时记忆和部分长时记忆正常，但不能形成新的陈述性记忆。
内侧颞叶和间脑损毁造成的症状相似这一事实表明，这些相互联系的脑结构与陈述性长时记忆有关。
Korsakoff综合征：
常由慢性酒精中毒引起，特点是严重的记忆障碍。
酒精中毒患者由于营养不良可造成维生素B1缺乏，引起脑结构性损害（通常是丘脑背内侧核及乳头体）而导致Korsakoff综合征。
Korsakoff综合征具有较严重的逆行性和顺行性遗忘症。
研究者们认为，Korsakoff综合征的顺行性遗忘症是丘脑和乳头体病损所致，但还不清楚哪些结构损坏会导致逆行性遗忘症。
五、海马和空间工作记忆
位于内侧颞叶的海马参与与空间任务有关的记忆。
约翰霍普金斯大学的Olton等设计了八臂迷宫。
如把一只正常鼠放进迷宫，大鼠就会探每个放射臂末端来寻找食物。
经过练习，大鼠在每个臂
中只走一次。
为了不重复走进同一放射臂，大鼠使用视觉提示或迷宫周围的其他提示来记住曾“访问”过的臂。
如把大鼠放进迷宫前损毁它的海马，它们会不止一次地重复走进同一个臂，似乎记不住曾经访问过此臂。
六、新皮层和工作记忆
大脑很多部位与工作记忆有关，例如海马。
下面介绍与工作记忆有关的前额叶皮层及顶内沟外侧区。
前额叶皮层与内侧颞叶和间脑有投射联系，因此前额叶皮层可能参与记忆功能。
前额叶皮层在记忆中重要性的证据最初来自20世纪30年代Jacobsen做的猴额叶切除实验。
他训练猴完成延缓反应任务。
先让猴看到把食物放于两个凹槽中的一个，将凹槽盖上盖板，然后拉下帘子，使猴看不到桌面（延缓期）。
延缓期结束，拉起帘子，允许猴翻盖子取食。
要正确完成任务，猴在延缓期需记住食物的位置，且要记住的位置在每次测试中各不相同（要么左边，要么右边）。
切除前额叶皮层严重破坏猴的延缓反应任务操作能力。
延缓期越长，猴的操作成绩越差，表明前额叶皮层在工作记忆中发挥着重要的作用。
电刺激顶内沟外侧区能引发眼球扫视运动，顶内沟外侧区神经元还与工作记忆有关。
让猴注视注视点，目标光点短暂闪一下，光点消失后是时间间隔随机的延缓期，延缓期内要求猴看注视点。
延缓期结束，注视点消失，要猴把眼睛朝目标光点出现过的位置作扫视运动，正确反应后猴可得到奖励。
要正确完成任务，猴在延缓期内须记住目标光点出现的位置，而要记住的位置在每次测
试中各不相同，这种对位置的记忆也是工作记忆。
目标光点出现后，顶内沟外侧区神经元放电增强。
延缓期内目标光点消失，但放电却一直持续着，直到眼球扫视运动开始。
这表明顶内沟外侧区神经元参与工作记忆的信息处理。
在解剖学上，前额叶皮层与顶内沟外侧区之间有交互纤维投射。
这条通路在空间信息整合处理中起重要作用。
因此，前额叶皮层和顶内沟外侧区都存在与空间工作记忆相关的神经元。
*记忆功能不局限于脑的某一特定部位。
*某一特定部位不能独立于其他脑区单独行使储存生活经历的记忆功能。
*对陈述性记忆，现倾向于认为，来自联合皮层经高级整合处理的感觉信息，在内侧颞叶及间脑被进一步加工处理，最终的记忆以更持久的形式储存到新皮层。
*程序性记忆的痕迹位于何处还不清楚。
*记忆是如何被储存的
*记忆存储的生理和物质基础是什么
关于记忆存储的生理和物质基础，我们已有了相当多的研究积累。
目前普遍认为，记忆最终存储在突触结构和功能的修饰中，下一节我们将就此问题展开讨论。
复习和预习内容：
1、静息电位、动作电位形成机制。
2、突触传递机制及突触后电位形成机制。
第九章学习记忆的神经生物学机制
记忆信息是如何储存的呢
Hebb认为，记忆可以是突触细微变化的结果。
因此，对记忆物质基础的寻找，就集中到突触修饰上来。
研究者用无脊椎动物（如海兔）简单的神经系统去探索简单的非陈述性学习记忆的突触机制。
研究表明，记忆储存于突触结构中，突触是信息储存的重要位点。
现在，在高等哺乳类动物身上进行的、与不同类型记忆相关脑区的突触可塑性研究为解答这个问题带来了希望。
一、无脊椎动物学习记忆的突触机制
陈述性记忆容易形成、忘得快，这些特点决定了陈述性记忆很难在突触水平上进行研究。
非陈述性记忆（习惯化和敏感化）非常持久，而且能在连接感觉和运动的简单反射通路上形成。
无脊椎动物神经系统较简单，神经元和神经回路容易鉴定，对非陈述性记忆突触机制的研究非常有用。
1．缩鳃反射习惯化
水流喷到喷水管上，喷水管和鳃就回缩，这称为缩鳃反射。
反复喷水后，缩鳃反射幅度渐小，即缩鳃反射的习惯化。
从喷水管来的感觉信息经感觉神经元传至腹神经节，与运动神经元L7形成突触，运动神经元L7支配鳃的肌肉。
Kandel等关心习惯化发生在反射弧的哪个环节。
习惯化的可能机制如下：
①喷水管上感觉神经末梢对喷水流敏感性降低。
②缩鳃肌对来自L7运动神经元信号反应性降低。
③感觉和运动神经元间的突触发生某种变化。
在习惯化形成过程中，用微电极记录感觉神经元电活动，结果，尽管运动反应减小了，但当皮肤受刺激时，感觉神经元仍继续发放动作电位；
若用电刺激运动神经元，总能引起同等强度的缩鳃肌收缩，因而排除了前二种可能性。
电生理研究表明，重复刺激感觉神经元后，L7运动神经元的兴奋性突触后电位逐渐减小，即习惯化发生于连接感觉和运动神经
元的突触处。
因此，突触修饰是习惯化的神经机制。
①感觉神经元轴突终末神经递质释放减少。
②运动神经元对递质反应性降低。
Kandel等研究发现，习惯化后，每个动作电位引起的递质释放的量子数减少，而突触后细胞对神经递质的敏感性并未改变，即缩鳃反射的习惯化与突触前修饰有关。
重复刺激为什么使感觉神经元终末神经递质释放减少呢
动作电位到达感觉神经元轴突终末后，重复刺激使得突触前膜钙离子通道反复开放，其效能进行性降低，使每个动作电位引起的突触前钙离子内流减少，递质释放就减少，导致缩鳃反射习惯化。
2．缩鳃反射敏感化
Kandel等给海兔头部短暂电击，这一强刺激使海兔对喷水管刺激的缩鳃反应增强。
他们发现，敏感化也是突触前修饰的结果。
要理解敏感化，需在习惯化神经回路模式图上加上神经元L29，它与感觉神经元轴突终末形成突触，释放递质为5-羟色胺，能被头部电击激活。
感觉神经元轴突终末上的5—羟色胺受体是G蛋白偶联受体，激活该受体导致感觉神经
元内第二信使cAMP的生成，cAMP激活蛋白激酶A。
蛋白激酶A可使多种蛋白磷酸化（使蛋白质带上磷酸基团）。
被磷酸化的蛋白之一是钾通道，磷酸化使钾通道关闭，使到达感觉神经元轴突终末的动作电位时程延长，使动作电位期间有更多的Ca2+经电压门控钙通道内流进入轴突终末，递质的量子释放增加，引起缩鳃反射敏感化。
（二）联合型学习记忆
海兔的经典条件反射中，可测量的行为反应仍是缩鳃。
非条件刺激（US）是对海兔尾部的强电击，条件刺激（CS）是对喷水管的轻微刺激（轻得不能引起明显缩鳃反应）。
如果把（CS）与（US）反复配对给予，以后再单独给CS，缩鳃反应就大大增强，这种增强不是敏感化所能解释的。
与Pavlov的经典条件反射一样，CS和US的时序至关重要。
只有当轻微喷水管刺激先于尾部电击s之内，条件反射才能形成。
条件反射也是感觉和运动神经元间的突触修饰的结果，使神经递质释放增加。
在细胞水平上，CS由到达感觉神经元轴突终末的动作电位代表，US由神经元L29释放5-羟色胺代表。
在分子水平上，CS由感觉神经元轴突终末Ca2+内流代表，US由感觉神经元轴突终末上5-羟色胺受体信号转导途径上的G蛋白-腺苷环化酶偶联激活代表。
感觉神经元轴突终末内Ca2+浓度升高使腺苷酸环化酶催化生成更多的cAMP，使得更多的蛋白酶A被激活，更多的钾通道被磷酸化，从而使感觉神经元轴突终末释放更多的递质分子，作用于运动神经元，引起更强的缩鳃反应。
感觉神经元轴突终末内腺苷酸环化酶可检测CS和US是否同时存在。
如果感觉神经元轴突终末Ca2+内流（CS）与C蛋白-腺苷酸环化酶偶联激活在时间重合或略先于腺苷酸环化酶的激活，则刺激cAMP的大量生成。
cAMP激活蛋白激酶A，使钾通道磷酸化，导致递质释放增加，产生记忆。
（与敏感化的区别）
二、脊椎动物学习记忆的突触机制
新皮质、内侧颞叶（包括海马）参与陈述性记忆。
1973年，Bliss和Lomo发现，短暂地高频电刺激进入海马的神经通路，引起这条通路上的突触传递效能持续增强，这一效应称为长时程增强（Long¡
ª
termpotentiation，LTP）。
LTP可能是陈述性记忆形成的奥秘。
海马
海马由两薄层神经元组成：
一层为齿状回，由颗粒细胞组成；
另一层为Ammon氏
角，由锥体细胞组成。
Ammon氏角分4个区，我们主要讨论CA3和CA1。
内嗅皮层神经元的轴突组成前穿质，把来自联合皮层的经高度加工整合的信息传至海马。
前穿质轴突终末与齿状回细胞形成突触，齿状回细胞轴突与CA3区细胞形成突触，CA3区细胞发出轴突分成两支，一支经穹窿离开海马，另一分支为Schaffer侧支，与CA1区细胞形成突触。
海马可从动物脑中取出并可切成薄片（脑片），可在离体条件下存活多时。
由于海马神经元构筑简单，脑片上能清楚地辨别细胞层，因而可精确地放置刺激电极和记录电极。
LTP首先发现于前穿质---齿状回神经元突触，但现在大多数实验是在Schaffer侧支----CA1区细胞突触上进行的。
实验时，给Schaffer侧支以单脉冲电刺激，在CA1神经元上记录引起的兴奋性突触后电位。
然后，给Schaffer侧支强直刺激（短促的高频刺激，如50-100个100Hz的电脉冲）。
发现，刺激引起的兴奋性突触后电位较强直刺激前引起的兴奋性突触后电位要大得多，这种增强现象可持续数小时至几天，被称为长时程增强。
有趣的是，同一神经元上未接受强直刺激的突触不表现出LTP。
强直刺激使突触发生修饰，从而使突触传递效能增强。
CA1区的LTP可持续数周，甚至终生，因此，将LTP作为陈述性记忆的可能机制。
2、CA1区LTP的机制
Schaffer侧支---CA1区细胞突触的兴奋性突触后电位是由经AMPA型谷氨酸受体的Na+内流所介导的。
CA1区细胞还有NMDA型谷氨酸受体。
NMDA受体是电压门控Ca2+通道，只有在突触后膜处于去极化状态并与谷氨酸结合时，Ca2+通道才打开，使Ca2+内流。
研究表明，CA1区细胞内Ca2+浓度升高与LTP的诱导有关。
用药理学方法阻断NMDA受体或向CA1区细胞内注射Ca2+螯合剂阻止细胞内Ca2+浓度升高，均能阻断LTP的诱导。
细胞内Ca2+浓度升高激活蛋白激酶C和蛋白激酶Ⅱ。
用药理学方法使任一种激酶失活都能阻断LTP的诱导。
在胞内Ca2+浓度升高和蛋白激酶活化后，可引起：
①通过磷酸化使突触后AMPA受体的效能增高；
②通过突触前修饰使神经递质释放增加。
突触前谷氨酸释放增加可诱导LTP。
突触后NMDA受体检测到谷氨酸释放和突触后膜去极化。
然后，Ca2+流入突触后神经元。
假如这能导致突触前谷氨酸递质释放增加，必须有从突
触后神经元向突触前终末传出的信号（逆向信使）。
有证据表明，突触后神经元释放气体物质回到突触前终末，最受关注的莫过于一氧化氮和一氧化碳。
NMDA受体活化后可引起这两种气体分子生成，它们均能很容易地通过细胞膜，且化学上很不稳定，不会从活动的突触扩散得太远。
这一点是解释LTP输入特异性所必需的。
3．海马CA1区的长时程抑制
信息可储存于效能降低（小脑LTD）或增高（海马LTP）突触中，且这两种类型的突触可塑性可共存一处。
海马CA1区突触传递效能的修饰可以是双向的。
研究发现，海马CA1区存在LTD。
当低频刺激Schaffer侧支，CA1区细胞就会出现特异性LTD。
LTD也是由经突触后NMDA受体内流的Ca2+所触发。
Ca2+信号为什么既能诱导LTP，又能诱导LTD呢
高频刺激期间突触后神经元内Ca2+浓度大幅度升高，激活蛋白激酶，导致LTP；
而低频刺激使突触后细胞内的Ca2+浓度轻度升高，激活蛋白磷酸酶，蛋白磷酸酶专门“摘除”磷酸化蛋白上的磷酸基团，导致LTD。
4．LTP、LTD与记忆
LTP和LTD被认为参与陈述性记忆的形成。
但这个论点要成立，还必须证明这些突触可塑性不只在海马存在，还存在于新皮质，因为陈述性长时记忆的可能位点是在新皮质。
近来的研究发现，海马NMDA受体依赖性的突触可塑性形式也见于新皮质。
大脑皮层突触可塑性可能遵循着共同的规则、使用相同的机制。
如何证明LTP和LTD与记忆有关呢
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