查尔酮的合成剖析Word下载.docx
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关键词：
；
4-苯基嘧啶-2-胺；
氮杂查尔酮,合成,
中图分类号：
O626.6
Dualsyntheticchalconecyclizationaminopyrimidinederivatives
Zhangshukang（Tutor:
WANGDunjia）
（CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HubeiNormalUniversity,Huangshi,China,435002）
Abstract:
Aseriesnovelchalconewaspreparedbythereactionofisophthalaldehydewithphenylmethylketone,p-acetylanisole,p-fluoroacetophenone,β-acetyl-naphthalene,2-acetylthiopheneinthepresentofwithalkali（NaOH）asacatalystforcondensationreactionofaldehydesandketonesatroomtemperaturefor20h.Then,treatmentofthischalconewithguanidinehydrochloriderefluxinathanoloraerothenemmaffordedthecorrespondingpyrimidineingoodyields.AllthenewcompoundshavebeencharacterizedbyIR,1H-NMR,13C-NMR,andelementalanalyses.
Keyword:
4-phenyl-2-amine;
Azachalcone;
synthesis
（湖北师范学院化学化工学院黄石435002）
1.前言
查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物,该类化合物是一类广泛存在于甘草、红花等药用植物中的天然有机化合物,由于其分子结构具有较大的柔性,能与不同的受体结合,因此具有广泛的生物活性。
由于其显著的生物药理活性及独特的可塑性结构,近年来引起了化学工作者的研究兴趣。
据有关文献报道,许多查尔酮化合物具有抗蛲虫、抗过敏、抗肿瘤、抑制和清除氧自由基抗菌、抗病毒、抗溃疡和解痉等生物活性,是一类研究价值很高的化合物。
近年来,还有文献报道查尔酮的共轭效应使其电子流动性非常好,且具有不对称的结构,所以是优越的有机非线性光学材料,可以作为光储存、光计算、激光波长转换材料。
此外,查尔酮可用作光化学中的光交联剂、荧光材料和液晶材料等，此外,查尔酮可用作光化学中的光交联剂、荧光材料和液晶材料等。
合成查尔酮的方法很多,经典的合成方法是使用强碱如醇钠或者强酸在无水乙醇中催化苯乙酮和苯甲醛的羟醛缩合,双查尔酮的合成路线为:
Scheme1
该反应体系对设备腐蚀较大,产物不易分离且污染严重，且副反应多,产率较低,产率在10%～70%[15]。
近年来也有报道采用金属有机化合物、NaOH和1.2丁基2.3.2甲基六氟磷酸咪唑盐、KF2Al2O3等作为碱性催化剂在溶液中合成查尔酮,但催化剂制备较困难,价格比较昂贵,反应时间较长,且产率不高。
随着各种催化剂的不断发现及对反应条件的大量探索,查尔酮的合成方法已趋向于多样化。
其代表性的合成方法有：
1.1溶液合成
2007年董秋静等报道[16]：
以苯甲醛和苯乙酮衍生物为原料,在氢氧化钠乙醇水溶液中,室温下制备了一系列的查尔酮衍生物。
方法简单,操作容易,后处理方便,收率在60%～90%之间,特别适合于羟基查尔酮的合成。
合成路线为：
Scheme2
1.2微波合成
自从Gedye等[17]1986年将微波辐射用于有机合成反应以来,微波技术在有机合成中已得到了广泛的应用[18,19]。
2007年朱凤霞等[20]报道了用NaOH作催化剂、无水乙醇作溶剂,在微波辐射条件下使乙酰基二茂铁与芳醛发生缩合反应以制备9个二茂铁基查尔酮衍生物。
反应时间只需0.5～4min,产率61%～84%之间,操作简便。
2006年徐洲[21]等报道了用2-羟基苯乙酮与取代苯甲醛在20%NaOH水溶液中,在四丁基溴化铵（TB2AB）存在下,微波辐射3～7min,合成了13种羟基查尔酮及其衍生物,收率良好,在57%～85%之间。
反应路线为：
Scheme3
2007年刘兴利[22]等报道了以硝基苯乙酮和取代苯甲醛为原料,在微波辐射无溶剂条件下,以理想的产率得到9个查尔酮。
操作简单、反应速度快、产率高,是一种合成查尔酮的好方法。
Scheme4
微波干法与一般溶剂反应方法比较具有的优势是:
（1）不受溶剂活性因素的影响,可有效减少副反应;
（2）不受溶剂沸点、挥发性等因素影响,反应可在较宽的温度范围内进行；
（3）反应速度增大1337～4114倍,大大地缩短了反应时间；
（4）目标物的产率得到较大的提高。
微波干法反应的产率在90%～98%之间,而一般溶剂反应的产率在57%～82%之间。
因此微波干反应法是合成查尔酮的一种对环境友好、简便、高效、实用的好方法。
1.3相转移催化剂合成
2006年蒋新宇[23]等报道了以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂进行了苯甲醛与苯乙酮的克莱森·
施密特缩合反应,在较优化的合成条件下,查耳酮产率可达80%。
1.4绿色合成
2006年段宏昌[24]等报道了以苯甲醛衍生物和苯乙酮为原料,弱碱碳酸钾为催化剂,用十六烷基三甲基溴化铵（CTMAB）作相转移催化剂,以水作溶剂于回流条件下反应6h,产率高达90%。
工艺具有反应条件温和、化学选择性强、不用惰性气体保护、产物易分离、合成方法简单等优点。
Scheme5
2006年吴浩[25]等报道了以离子液体1,3-二丁基-2-甲基四氟硼酸咪唑盐（[dbmim]BF4）为反应溶剂,以水滑石作催化剂的绿色无污染合成查尔酮的新方法。
查尔酮产率可以达到98.5%。
反应体系易于产物分离,离子液体和水滑石可以循环使用,具有高效、环境友好的特点,可实现绿色无污染合成。
合成路线为:
Scheme6
1.5室温下合成
2008年党珊[26]等报道了以未保护羟基的取代邻羟基查尔酮（1a～1e）和取代苯甲醛（2f,2j,2l,2p,2t）为原料,在稀NaOH/乙醇溶液中,室温反应,合成了23种2′-羟基查尔酮（3a～3w,其中3d～3w为新化合物）,收率48%～90%。
Scheme7
此外,2007年杨金会[27]等报道了以2,4,6-三羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为起始原料,经选择性的甲基化,甲氧甲基化,羟醛缩合,还原,脱保护等反应首次完成了2,4-二羟基-4'
6'
-二甲氧基2二氢查尔酮的全合成,总收率40%。
目标产物具有抗氧化性。
1.6采用酰基化、Fries重排和醇醛缩合反应合成方法
2008年石秀梅[28]等报道了利用间苯二酚作为起始原料,通过酰基化、Fries重排、醇醛缩合反应合成中间体3,5-二羟基查尔酮,收率达80%。
方法具有反应时间短操作简便、收率较好等优点。
Scheme8
1.7其他合成方法
2006年廖头根[29]等报道了以3,5-二羟基苯甲酸为原料,分别经酯化、甲氧甲基保护或甲基化、酰肼化、氧化、醛酮缩合、脱保护基、O-基化或O-异戊烯基化等步骤,以5.6%～46%的总收率合成了8个未见文献报道的查尔酮类化合物。
早在1955年就有关于氮杂查尔酮合成的研究[30].C.Marvel，L.E.ColemanandG.RScotc等人在研究氮杂查尔酮的合成中发现:
苯乙酮与2-吡啶甲醛按照K.Chadwell在文献中所报道的制备亚节基乙酞苯的方法[31]没有制得氮杂查尔酮1，而分离得到了产物2和3。
当溶剂中以乙醇为主时，以麦克尔加成型产物为主;
当溶剂中不含乙醇时，只得到了3。
Scheme9
综上所述,对查尔酮类化合物合成方法的研究,人们已经开展了较为深入系统的工作。
随着越来越多查尔酮化合物的发现,化学工作者的合成工作也越来越重,继续深入研究其构效关系,寻求简便易行的绿色合成方法,开发生理活性好、应用前景好的该类化合物将是今后的研究方向[32]。
迈克尔加成反应[33]是指含活泼亚甲基的化合物与α，β-不饱和羰基化合物或α,β-不饱和羰酸酯、α,β-不饱和腈在碱性催化剂作用下的共轭加成反应，它是一类重要的形成C-C键的有机反应。
迈克尔加成在有机合成中有着广泛的应用，传统上通常采用强碱作为催化剂，一般需要控制好反应条件，如果碱的用量过大，反应温度较高、反应时间较长，很容易产生供体的自缩合等副产物。
迈克尔加成的机理[33]：
在有机化学中,碳负离子与α,β-不饱和共轭体系（醛、酮、酯、腈和硝基化合物等）进行的共轭迈克尔加成。
通常把能够形成亲核性碳负离子的化合物叫做给予体,而把亲电的α,β-不饱和共轭体系称为接受体。
一般用以下通式表示:
其中,y代表能和C=C共轭的吸电子基团,如-CHO,-COR,-COOR,-CN和-NO2等;
HR代表含有活泼氢的化合物,是给予体,包括Lewies质子酸,含α-H的醛、酮或酯以及1,3位置上带有吸电子基团的物质（主要指后者）,如：
由于-COR,-COOR,-CN和-NO2的强吸电子性,致使活性亚甲基-CH2-中的碳原子上的电子云密度较低,它们在碱的作用下,都容易失去质子而形成比较稳定的碳负离子作为亲核试剂发生化学反应。
在迈克尔加成反应中,常用的碱有氢氧化钠（钾）、乙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠等强碱和三乙胺、六氢吡啶等弱碱。
2003年Shimizu,K.I等尝试采用Lewis酸做催化剂，效果也不是很理想。
文献中有关迈克尔加成反应的催化剂报道很多，主要有Al2O3、K2CO3、铑配合物、钌配合物、粘土负载溴化镍等，但是许多反应存在产率低，反应时间长等缺点。
近年来，离子液体作为环境友好的溶剂和催化剂体系，其研究开发利用已越来越受到世界各国催化界和石化行业界的密切关注，离子液体与传统溶剂相比，具有一系列特性，如低蒸汽压、宽液态温区、与反应物具有良好的相溶性、操作处理方便、可循环使用、分子具有可设计性、酸碱催化和相转移催化等特性。
在许多的有机反应中，特别是在催化反应当中，离子液体催化体系都表现出了很高的活性和选择性。
在催化和有机合成领域中，离子液体酸催化一直扮演着极为重要的角色,而且碱性离子的催化应用也开始有了一定的研究。
基于上述：
本文在常温下，强碱（NaOH，Na2CO3）做催化剂，用乙醇做溶剂，搅拌下反应即可，反应后用盐酸调剂PH，在过滤，然后重结晶的提纯后的物质。
分离出的各产物通过测定熔点、红外，紫外光谱和核磁共振加以表征；
进一步考察取代基的电子效应以及光谱学性质上的规律。
然而查尔酮的衍生物研究较少，各种各样的查尔酮衍生物是其二次谐波产生（SHG），显着的材料。
它们是公知的中间体，用于合成各种杂环化合物。
查耳酮的环化反应，从而导致噻嗪类，嘧啶类，一直因为它们容易可及的产品作为抗菌，抗真菌，抗原生动物药，抗炎生物活性的广谱性的杂环化学领域内的显影领域在过去几年物质。
文学在最近的调查显示，一些吡唑啉衍生物具有抗菌，抗炎，以及抗真菌作用。
噻嗪衍生物，在许多生物过程和药物的合成起着至关重要的作用。
嘧啶衍生物发生，因为它们的生物活性抗病毒，抗结核和抗糖尿病的化合物[20,21]天然产品，如核酸和维生素B1，它们有显着的药用重要性。
这些观察使我们合成了新的双-查耳酮和其相应的双-吡唑啉，双-吡唑和双嘧啶和它们的抗菌性能的检查。
2.实验部分
2.1主要仪器和试剂
2.1.1实验主要仪器
三颈烧瓶、电热炉、铁架台（带搅拌器）、烧杯（150ml、100ml、50ml）、布氏漏斗、真空水泵、水银温度计、触点式温控温度计、内压管、磁力搅拌器。
X-4数字显示显微熔点测定仪（温度未经校正），NiconetFT-IR5700红外光谱仪（KBr压片，美国Thermo公司）、UV2501-PC紫外可见光谱仪（日本岛津公司）、Mercury-Plus300超导核磁共振仪（CDCl3和DMSN溶剂，TMS为内标，美国Varian公司）。
2.1.2实验主要试剂
间苯二甲醛双查尔酮（工业品）、对甲氧基间苯二甲醛双查尔酮（工业品）、对氟间苯二甲醛双查尔酮（工业品）、间苯二甲醛双查尔酮（工业品）、对叔丁基苯甲酸甲酯（工业品），甲醇（AR）、无水乙醇（AR）、95%乙醇（AR）、氢氧化钠固体（AR）、浓盐酸（50%，AR）、石油醚（AR）、乙酸乙酯（AR）,二氯甲烷（AR）。
2.2合成方法
本实验分为两部分：
第一步使用间苯二甲醛与苯乙酮合成双查尔酮，第二步合成的双查尔酮与盐酸胍反应合成查尔酮的氨基嘧啶衍生物
合成路线如下：
2.3实验步骤
2.3.1中间产物（2E，2'
E）-3,3'
-（1,3-亚苯基）双（1-苯基丙-2-烯-1-酮）的合成
向250ml三颈烧瓶中加入0.02mol苯乙酮和50ml无水乙醇，常温下不断滴加0.01mol的甲苯二甲醛（用25ml的无水乙醇溶解）和0.1mol的NaOH溶液（用无水乙醇溶解，可适当加入少量水），常温下搅拌反应4小时，用V（乙酸乙酯）:
V（石油醚）=1:
3的展开剂进行点板，反应完全后，冷却，用浓盐酸调节至pH=2，将体系置于冰水中，有固体析出，过滤掉溶液，将固体用V（无水乙醇）：
V（水）=1:
2的溶剂重结晶后放入冰箱中静置24h以上，待晶体完全析出后过滤，烘干，得到纯度较高的中间产物。
表1中间产物1a-1e
化合物
R
分子式
颜色及形状
收率%
1a
C24H18O2
银白色针状晶体
85
1b
4-OCH3
C26H22O4
白色针状晶体
90
1c
4-F
C24H16O2F2
白色片状晶体
45
1d
4-Chennai
C32H18O2
黄色针状晶体
92
1e
Thiophene
C20H14O2S2
白色粉末晶体
48
2.3.2目标产物6,6'
-（1,3-亚苯基）双（4-苯基嘧啶-2-胺）的合成
向250ml三颈烧瓶中加入0.004mol盐酸胍，加入甲醇溶解，0.02mol的NaOH和双查尔酮用甲醇溶解，在电磁力搅拌下逐滴滴加双查尔酮和NaOH的混合溶液，加热回流，在75℃的油浴下反应8h，用V（乙酸乙酯）:
V（石油醚）=1:
1的展开剂进行点板，反应完全后，冷却，用浓盐酸调滤液pH=2，滤液变浑浊，过滤掉杂质，旋蒸掉甲醇溶剂，向体系中加入冰水，有沉淀析出，过滤，，将滤饼用V（无水甲醇）：
V（水）=1:
3的溶剂重结晶后放入冰箱中静置24h以上，待晶体完全析出后过滤，烘干，得到纯度较高的目标产物，称重[11]。
表2目标产物2a-2e
2a
C26H20N6
2b
C28H24N6O2
2c
C26H18F2N6
2d
4-Chennai
C34H24N6
2e
C22H16N6S2
3.结果与讨论
3.1化合物1a-1e的核磁氢谱（碳谱）分析
3.1.1化合物1a的核磁氢谱分析
图1（2E，2'
-（1,3-亚苯基）双（1-苯基丙-2-烯-1-酮）的1HNMR谱图
化合物1a：
由（2E，2'
-（1,3-亚苯基）双（1-苯基丙-2-烯-1-酮）的核磁氢谱图可知：
1HNMR（300MHz，CDCl3）：
δ7.26（s，1H），7.46-7.47（d，2H），7.49-7.55（m，1H），7.56-7.64（s，2H），7.68-7.70（m，4H），7.80-7.86（d，2H），7.88-8.03（d，4H），8.03-8.06（d，2H）。
以上数据显示，该核磁氢谱图上出现了八组峰，其耦合常数也与目标产物的结构相符，表明（2E，2'
-（1,3-亚苯基）双（1-苯基丙-2-烯-1-酮）的结构是正确的。
3.1.2化合物1a的核磁碳谱分析
图2（2E，2'
-（1,3-亚苯基）双（1-苯基丙-2-烯-1-酮）的13CNMR谱图
化合物2e：
13CNMR（300MHz,CDCl3）：
特征分子离子峰羰基上的碳实测值190.27，理论值189.7，双键上的贪实测值143.78，理论值145.1，基本接近，与目标产物的结构相符，表明（2E，2'
3.1.3化合物1a-1e数据
银色晶体，产率：
76%；
IR（KBr）：
3119.0（m）,1609.6（m）,1491.7（s）,1055.6（m）；
1HNMR（300MHz,CDCl3）：
δ7.26（s，1H）,7.46-7.47（d,2H）,7.49-7.55（m,1H）,7.56-7.64（s,2H）,7.68-7.70（m，4H），7.80-7.86（d,2H）,7.88-8.03（d,4H）,8.03-8.06（d,2H）。
化合物1b：
白色粉末状固体，产率：
64%；
3285.2（s）,1603.9（m）,1467.0（s）,1069.1（m）；
1HNMR（300MHz,CDCl3）：
δ6.68（s,1H）,7.24-7.25（t,1H）,7.43-7.44（m,4H）,7.47-7.48（d,2H）,7.58-7.59（d,2H）,7.86-7.87（m，4H）,8.05-8.06（d,2H）。
化合物1c：
60%；
mp175-176℃；
3097.2（m）,1510.2（s）,1413.9（w）,1069.8（w）；
δ7.49-7.53（m,2H）,7.88-7.90（m,2H），1.82（s,1H,）；
ESI-MS:
m/z236.89[M+39]+.
化合物1d：
黄色粉末状晶体，产率：
72%；
3121.3（m）,1611.8（w）,1494.7（s）,1083.2（m）；
1HNMR（300MHz,CDCl3）：
δ7.51-7.66（m,5H）,7.74-7.80（t,4H）,7.90-8.12（m,9H）,8.14-8.15（d,2H）,8.14-8.58（d,2H）；
m/z212.85.
化合物1e：
白色粉末状晶体，产率：
54%；
3074.7（m）,1611.5（m）,1502.4（s）,1100.0（w）；
δ7.20-7.27（m,2H）,7.46-7.47（d,2H）,7.50-7.52（t,2H）,7.68-7.73（m,4H）,7.85-7.87（d,2H）,7.90-7.92（d,2H）；
ESI-MS:
m/z235.04[M+1]+.
3.2化合物2a-2e的核磁氢谱（碳谱）分析
3.2.1化合物2a的核磁氢谱分析
图26,6'
-（1,3-亚苯基）双（4-苯基嘧啶-2-胺）的1HNMR谱图
化合物2b：
由6,6'
-（1,3-亚苯基）双（4-苯基嘧啶-2-胺）的核磁氢谱图可知：
1HNMR（300MHz,DMSO）：
因为该结构中含有活泼氢（氨基氢），理论值与实测值有一定差距，积分后计算氢的个数，该结构与目标产物的氢个数一样，表明6,6'
-（1,3-亚苯基）双（4--苯基嘧啶-2-胺）的结构是正确的。
3.2.2化合物2a-2e数据
化合物2a：
15%；
m.p.＞300℃；
3119.0（m）,1609.6（m）,1491.7（s）,1055.6（m）;
1HNMR（300MHz,CDCl3）:
δ7.28-7.29（s,2H）,7.58-7.59（s,6H）,7.72-7.77（t,1H）,7.92（s,2H）,8.28-8,30（d,4H），8,39-8.42（d,2H）；
m/z196.91.
黄色晶体，产率：
16%；
mp208-210℃；
3285.2（s），1603.9（m），1467.0（s），1069.1（m）；
1HNMR（300MHz，CDCl3）：
δ3.46-3.87（m，6H），6.71-6.93（m，4H），6.99-7.05（m，4H），7.55-7.57（d，4H），7.75-7.80（d,2H），7.85（s,2H）；
化合物2c：
60.56%；
3097.2（m）,1510.2（s）,1413.9（w）,1069.8（w）；
δ3.43-3.47（t,4H），5.43-5.62（t,2H），7.11-7.15（d,2H），7.26-7.32（t,3H）,7.40-7.54（m,2H）,7.72-7.73（d,2H），7.97（s,2H）,9.26（s,1H）,10.59-10.67（s,1H）；
化合物2d：
mp168-170℃；
δ7.41-7.59（m,3H,Ar
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