年产苯溴马隆1000kg 及其片剂万片项目可行性研究报告.docx

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年产苯溴马隆1000kg及其片剂万片项目可行性研究报告

年产苯溴马隆1000kg及其片剂2000万片

项目可行性研究报告

目录

一、企业基本情况

（一）、企业简介

（二）、主要生产质量管理人员情况统计表

二、项目的科学技术水平和发展趋势

（一）、选题的目的和依据

（二）、国内外临床使用情况

（三）、国内外生产情况

三、项目的工艺技术及配套设备与设施

（一）、产品简介

（二）苯溴马隆原料药的生产工艺技术

（三）苯溴马隆片剂的生产工艺技术

（四）、主要检测仪器设备（国内）

（五）、主要检测仪器设备（国外）

（六）、公用工程技术条件

（七）、劳动组织和定员

四、环境保护及三废处理

五、项目的实施内容及时间表

六、投资估算

（一）固定资产投资估算

（二）流动资金投资估算

（三）总投资

七、经济效益分析

（一）、销售收入

（二）、达产年产品成本和费用测算

（三）税金

（四）、财务分析评价

（五）、不确定性分析

八、总结

（二）、主要生产质量管理人员情况统计表

姓名

性

别

出生

年月

职务

职称

毕业学校

学历

专业

从事医药

工作年限

公司

负责人

2

9

11

生产和质量管理负责人

2

9

2

12

2

口服固体制剂车间

9

合成车间

4

质量部人员情况登记表

质量部

人员

QA部（5人）

QC部（11人）

大专以上

中专

其它

大专以上

中专

其它

文化程度

4

/

1

6

3

2

技术人员统计表

技术人员

分布情况

高级技术人员

中级技术人员

初级技术人员

——

13

58

占总人数比例

——

7.8%

34%

说明：

以上技术人员占总人数比例系按目前在宜都东阳光制药有限公司的员工总数约172人统计。

二、项目的科学技术水平和发展趋势

（一）、选题的目的和依据

痛风是一种慢性代谢紊乱疾病，其主要特点是体内尿酸产生过多或肾脏排泄尿酸减少，从而引起血中尿酸升高，临床上称为高尿酸血症。

尿酸是嘌呤代谢的终末产物，而嘌呤是人体细胞分解代谢产生的。

血尿酸升高至一定程度后就会在组织内尤其是关节及肾脏终沉积而引起痛风性关节炎及痛风性肾病。

痛风主要分为原发性痛风和继发性痛风两大类，原发性痛风与遗传有关，主要是由于遗传缺陷引起嘌呤代谢过程异常。

这种异常主要包括两个方面：

①参与尿酸合成的酶活性增高；②遗传缺陷导致肾脏分泌尿酸减少、再吸收增加。

继发性痛风是继于其它多种急、慢性疾病引起的高尿酸血症所致，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、溶血性贫血、真性红细胞增多症、恶性肿瘤（尤其是在化疗及放疗之后）、糖尿病、各种疾病所致的慢性肾功能减退、一些先天性代谢紊乱疾病如糖原累计症Ⅰ型等。

痛风是一种古老的疾病，人们对它的认识可以追溯到公元前400年。

痛风也是一个世界性流行的疾病，而第二次世界大战之前，痛风主要在欧洲及美洲流行，而第二次世界大战结束以后，痛风的发病率在亚洲及非洲均有明显上升。

根据80年代的统计资料，欧美各国的平均发病率为千分之三。

由于改革开放以来我国人民生活水平明显提高以及饮食结构的改变，痛风的发病率也明显升高。

由于没有进行大规模的普查工作，所以我国痛风的发病率尚不能肯定，大约为千分之一左右。

高血压、糖尿病患者痛风的发生率可较正常个体高数十倍。

随着年龄的增长，痛风的发生率也明显提高，据报道，95％的痛风患者为40岁以上的男性患者。

痛风是一种终生性疾病，不可能通过治疗被彻底根除。

痛风对人体的危害也是较大的，长期发作可影响关节功能和肾功能，致死致残，生命质量下降。

而长期合理的药物治疗，使血尿酸保持在正常范围并将发作次数减少到最低限度，就可以带病延年，享受和正常人一样的优质生活。

因此，开发一种安全有效、价格低廉的抗痛风药物具有很好的社会效益和经济效益，也适合我国痛风发病率逐年增高的国情。

治疗痛风及高尿酸血症的药物包括控制痛风性关节炎的急性发作，消除关节肿痛及炎症的药物，如秋水仙碱；抑制尿酸合成的药物，目前只有别嘌呤一种；促进肾脏排泄尿酸的药物，常见的有羟苯磺胺（丙磺舒）、苯磺唑酮和苯溴酮（苯溴马隆，痛风利仙）。

促进肾脏排泄尿酸的药物是一种控制高尿酸血症、预防和治疗痛风发作的极有效的药物。

（二）、国内外临床使用情况

苯溴马隆为一种苯并呋喃衍生物，是一种新型强力促尿酸排泄药，上市剂型为片剂，规格为50mg/片。

其作用机理主要是阻断近曲肾小管对尿酸的重吸收作用，促进尿酸的排泄，从而降低血中尿酸浓度。

临床主要用于治疗痛风及高尿酸血症。

现将国内外相关的临床研究资料总结如下：

一、药代动力学

20名健康志愿者随机交叉口服单剂量100mg国产苯溴马隆片和进口苯溴马隆片后的主要药动学参数分别为AUC0-2418.02±9.31mg*h/L和17.59±7.72mg*h/L，tmax分别为2.98±0.62h和3.15±0.59h，Cmax分别为3.19±0.91mg/L和2.94±1.04mg/L。

上述药代动力学参数经方差分析和双单侧t检验统计分析，均无显著性差异。

以进口片为标准参比制剂，国产苯溴马隆片的相对生物利用度为102.1％±13.8％。

苯溴马隆在胃肠道的吸收部分与药物颗粒有关，微粒化的制剂比颗粒大的制剂吸收更快、更完全。

主要代谢物苯塞隆和溴苯塞隆具有促尿酸排泄作用。

尿和粪便是主要的消除途径。

1、吸收

在26个健康志愿者进行了单剂口服生物利用度研究。

100mg非微粒化苯溴马隆制剂生物利用度与80mg微粒化制剂相当。

单剂口服100mg非微粒化制剂，吸收率约为50％。

在另一项研究中，9名患者单剂口服40mg微粒化苯溴马隆制剂，6名患者血药浓度2小时达峰（平均浓度1.21μg/ml）,2名患者4小时达峰，1名8小时达峰。

放射标记的苯溴马隆重结晶后（大颗粒）单剂口服给药100mg，5-6小时血药浓度达峰。

100mg重复给药14天（非微粒化制剂），最初2天血中放射活性的苯溴马隆浓度快速升高至2.1μg/ml，然后平稳上升，12天时达到3.4μg/ml。

2、代谢、消除

药物吸收后在肝脏经脱卤化形成溴苯塞隆和苯塞隆，部分与葡糖醛酸结合。

给药后12小时，吸收药物中的75％转化为有促尿酸排泄活性的苯塞隆。

苯溴马隆通过胆汁、尿和粪便清除。

单剂口服100mg非微粒化的放射标记药物，尿、胆汁和粪便中放射活性分别占6％、27％和49％。

二、作用机制

本品具有很强的降低血尿酸作用，作用机制主要是阻断近曲肾小管对尿酸的重吸收作用，促进尿酸的排泄，从而降低血中尿酸浓度。

三、临床应用

在长达8年的治疗中，高尿酸血症和痛风病人口服本品，血中尿酸水平可降低1/3-1/2。

在两项包含多名高尿酸血症患者的短期对照研究中，每日口服微粒化苯溴马隆80mg，连用5－7天，疗效最低可与每日口服1000mg丙磺舒或300mg别嘌呤相当。

每日口服40－80mg微粒化苯溴马隆疗效与100mg非微粒化苯溴马隆制剂相当。

不良反应主要为消化道反应，也可发生关节痛。

痛风急性发作、尿酸沉淀等。

偶有过敏反应。

1、短期研究

在短期研究中，苯溴马隆能使高尿酸血症和痛风患者血尿酸水平下降至1/2。

在一项包含5名高尿酸血症患者、12名正常个体的研究中。

每日给予100mg苯溴马隆和1mg秋水仙碱治疗，两组促尿酸排泄作用相当。

1周治疗后，血尿酸平均下降55％。

尿中尿酸清除率24小时后增至治疗前水平的308％，一周后仍能维持治疗前水平的188％。

Mertz研究表明，23名高尿酸血症患者（7名痛风）经苯溴马隆治疗5天后（每日100mg），血中尿酸水平下降46±14％。

2、中长期研究

在两项有超过500名高尿酸血症或痛风患者参加的长期研究中，苯溴马隆使血中平均尿酸浓度下降36-50％，疗效持续8年。

本品耐受性良好，由于不良反应中断治疗的患者少于5％。

3、不良反应

苯溴马隆耐受性良好，不良反应一般为轻度。

由于不良反应必须中断治疗的病例仅占2.6-4.5％。

腹泻发生率约为2.2-9.0％。

在一项研究中，报道有部分男性患者经4-6周连续治疗后发生一过性性无能。

有一例肾功能不全、有过敏史的患者口服苯溴马隆300mg/天，出现严重不良反应；在另一项研究中，部分患者出现过敏性结膜炎。

与其他促尿酸排泄药物一样，如果在开始治疗阶段不同服秋水仙碱，可能发生关节痛和痛风急性发作及尿酸沉淀等肾、输尿管症状。

维持高的水摄入量和尿排出量可以提高促尿酸排泄作用；维持尿液pH值在6.3-6.7之间可以增加尿酸溶解性。

（三）、国内外生产情况。

苯溴马隆最早有法国Labaz公司于六十年代研制成功，为一种苯并呋喃衍生物，是一种新型强力促尿酸排泄药，上市剂型为片剂，规格为50mg/片。

其作用机理为抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸由排泄，从而降低血清中尿酸的浓度。

临床主要用于治疗痛风及高尿酸血症。

本品半衰期长，每天只需服药一次，对肝肾功能影响极少见，故优于其它同类药物。

本品尚有见效快，毒副作用少等特点。

1971年在德国上市，此后分别在澳大利亚、比利时、法国、日本、瑞士、美国、意大利、希腊、阿根廷等国上市。

1989年苯溴马隆被收入第7版药典，日本平成3年也将本品收入第12版药典。

目前国外生产本品的厂家主要由法国Labaz公司（商品名：

Desuric）,西班牙Labaz公司（商品名：

Uricovac）,德国Heumenn大药厂（商品名：

Normurat），阿根廷Labinca公司（商品名：

Max-uric）等。

目前在全国各大医院广泛使用的均为进口药，一些医药商店也有出售。

本品于1985年前获合成专利，并已收入瑞典及日本药典，我国已批准本品片剂进口，在我国苯溴马隆原料及其制剂不受专利及行政保护。

鉴于上述情况的综合分析，可见我公司生产该类产品的新药，是有很大的市场，同时将也有很大的经济效益。

三、项目的工艺技术及配套设备与设施

（一）、产品简介：

1、产品名称、性能、用途。

苯溴马隆化学名为（3，5－二溴－4－羟基苯基）－（2－乙基－3－苯骈呋喃基）甲酮，分子式：

C17H12Br2O3，分子量：

424.09。

苯溴马隆原料药为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。

苯溴马隆片应为白色或类白色片，无臭，无味

苯溴马隆为一种苯并呋喃衍生物，是一种新型强力促尿酸排泄药，上市剂型为片剂，规格为50mg/片，其作用机理主要是阻断近曲肾小管对尿酸的重吸收作用，促进尿酸的排泄，从而降低血中尿酸浓度。

本品不阻挠嘌呤核苷酸代谢，适用于长期性治疗高尿酸血症及痛风病。

苯溴马隆耐受性良好，不良反应一般为轻度。

由于不良反应必须中断治疗的病例仅占2.6-4.5％。

腹泻发生率约为2.2-9.0％。

在一项研究中，报道有部分男性患者经4-6周连续治疗后发生一过性性无能。

与其他促尿酸排泄药物一样，如果在开始治疗阶段不同服秋水仙碱，可能发生关节痛和痛风急性发作及尿酸沉淀等肾、输尿管症状。

维持高的水摄入量和尿排出量可以提高促尿酸排泄作用；维持尿液pH值在6.3-6.7之间可以增加尿酸溶解性。

本品口服：

成人每次口服50mg，每日一次，早餐后服用。

服药1－3周检查患者血清尿酸浓度，视病情而定维持量，或遵医嘱。

每日口服40－80mg微粒化苯溴马隆疗效与100mg非微粒化苯溴马隆制剂相当。

2、产品规格：

苯溴马隆原料药包装及规格：

塑料袋为内包装，纸板桶为外包装；1kg/桶和5kg/桶。

产品规格及规格：

铝塑包装；50mg/片，10片/盒

3、产品质量标准：

国家药品标准。

（二）苯溴马隆原料药的生产工艺技术：

1．化学合成路线

2、苯溴马隆原料药的工艺流程图

乙二醇、水合肼

母液

KCl

氯化丙酮

无水乙醇、KOH、水杨醛

BMA中间体

水相

有机相

KOH

CS2、对甲氧基苯甲酰氯

BMB中间体

SnCl4

CS2、冰水、盐酸

BMC中间体

1mol/ml盐酸

盐酸吡啶

有机相

水相

溴的冰乙酸溶液

粗品

冰乙酸

BMD中间体

10%亚硫酸氢钠

BZM精品

BZM粗品

烘干

包装

入库

为10万级洁净区

3、苯溴马隆原料药的合成工艺详述

第一步（BM01）:

乙酰基苯并呋喃的合成

在50L反应釜中加入无水乙醇,小拉真空,在搅拌下加入氢氧化钾,搅拌至氢氧化钾全部溶解。

从人孔加入水杨醛，在用无水乙醇洗涤水杨醛的盛装容器，然后到入反应釜。

升温至80±2℃，回流，保持回流状态，滴加一氯丙酮，约2小时滴加完毕，再回流反应4小时。

反应结束，降温至25℃，下料离心，滤液再抽回反应釜。

真空蒸干溶剂。

降温，准备下步投料。

第二步（BM02）：

还原

操作程序

在装有上步反应产物的50L反应釜中依次加入乙二醇、80%水合肼，开启搅拌，升温至120±5℃，回流15分钟。

打开冷却水，降温至25℃，小拉真空，从人孔缓慢加入氢氧化钾。

加完再升温至120℃，回流反应3小时。

反应结束后，通入水蒸气，进行蒸馏。

每0.5小时取馏分，观察有机相的比例，当有机相少于1/50（V/V）即停止收集，放出反应液，清水冲洗反应釜，将油水混合物再抽入反应釜。

分离有机相，水相用乙醚萃取。

合并有机相。

真空蒸除溶剂。

打开底阀放出BMB中间体，称重，取样送检测。

第三步（BM03）：

付克酰化

操作程序

小开真空，从人孔加入BMB中间体、干燥二硫化碳、对甲氧基苯甲酰氯，关闭人空，开启搅拌，打开循环冷却水，降温并控制温度在0-5℃。

滴加无水四氯化锡，约2小时滴完。

关闭冷却水，继续搅拌反应3小时。

从计量罐在补加冰水、干燥二硫化碳和盐酸（S），继续搅拌，直至固体物质全部溶解。

打开底阀下料离心，除去反应液上层的絮状物质。

清水冲洗反应釜与滤液合并。

将滤液重新抽回反应釜，分离出二硫化碳层，在用水洗涤，分液，干燥。

真空蒸除溶剂。

加石油醚结晶。

下料，离心，称重，取样检测。

第四步（BM04）：

去甲基化

操作程序

小拉真空，在10L的反应瓶中依次加入BMC中间体、盐酸吡啶，开启搅拌，升温至190℃，保持温度反应2小时。

反应结束后，降温至60-75℃。

在50L的反应釜中加冰水和盐酸（S），并打开冷却水，开启搅拌。

将10L反应瓶中的反应物缓慢倒入50L的反应釜。

搅拌，并使反应釜温度在30-35℃。

向50L的反应釜中加入乙醚，搅拌1小时，使粘稠的物全部溶解。

分离出乙醚层，水层用乙醚再提取一次，合并乙醚层。

抽回釜中，蒸除乙醚。

再加无水乙醇结晶。

结晶完毕，下料离心。

得晶体。

称重，取样检测。

第五步（BM05）：

溴化

操作程序

在50L反应釜中加入BMD中间体和冰乙酸，在计量罐中加入溴素和冰乙酸的溶液。

开启搅拌，保持温度40-45℃，滴加溴素的冰乙酸溶液，约1小时滴加完毕。

继续搅拌反应2小时。

停止加热，缓慢滴加10%亚硫酸氢钠溶液，滴加完成后降温至5℃，再继续搅拌2小时结晶。

下料离心，用甲苯溶解加活性炭脱色1小时后趁热压滤到洁净区的10L玻璃瓶内，缓慢降温结晶，15～20℃离心得晶体，烘干温度为55～60℃。

烘干6小时，取样检测。

4、主要设备一览表

序号

设备名称

规格型号

数量（台/套）

价格（万元/台）

生产厂家

1

双锥形混合机

HG1000

2

5.6

烟台冰轮股份有限公司工程技术公司

2

热风循环烘箱

CT-C-3

1

5.1

武进市太湖制粒干燥设备有限公司

3

热风循环烘箱

CT-C-2

3

5.5

武进市太湖制粒干燥设备有限公司

4

搪瓷反应釜

2000L

5

3.1

郑州工业搪瓷釜厂

5

离心机

SD800

6

0.8

张家港市龙泰机械有限公司

6

K型反应釜

300L

4

2.1

宜都市楚星搪玻璃设备有限公司

7

精制釜

500L

2

3

郑州工业搪瓷釜厂

8

脱色釜

500L

2

4

郑州工业搪瓷釜厂

9

压缩机

GX11P-10

4

3.6

无锡阿特拉斯压缩机有限公司

10

水力喷射器

W-700L

6

0.5

宜昌市豫隆机械设备经营部

11

硝酸泵C4

50F-25

5

0.8

襄樊五二五泵业有限公司

12

双锥型混合运动机

HG-1000

1

5.1

武进市孟河制药机械厂

13

高效沸腾干燥机

GMG-200

1

18.6

武进市孟河制药机械厂

14

纯化水系统

/

1

121

太仓华太水处理设备有限公司

15

锅炉

/

1

48

福诺锅炉有限公司

16

蒸发器

500型

2

4.5

/

17

空调净化系统

KKAZ-2.0

1

9.5

麦克维尔空调有限公司

18

其它

/

20万元

/

5、主要原辅材料用量

序号

名称

规格

单价（元/公斤）

年用量（吨）

1

水杨醛

工业级

45

2.2

2

一氯丙酮

工业级

25

1.7

3

氢氧化钾

工业级

6

3.2

4

无水乙醇

工业级

6

10.6

5

乙二醇

工业级

6.8

6.8

6

水合肼

工业级

1.5

1.5

7

对甲氧基苯甲酰氯

工业级

1.6

1.6

8

二硫化碳

工业级

14.8

14.8

9

吡啶

工业级

3.6

3.6

10

亚硫酸氢钠

工业级

1.1

1.1

11

冰乙酸

工业级

5.8

11.6

12

乙醚

工业级

7

8.7

13

甲苯

工业级

4.1

2.6

14

盐酸

工业级

0.5

2.7

15

活性炭

药用级

7

5

16

无水四氯化锡

工业级

31

2.5

17

石油醚

工业级

3.45

2.0

18

溴素

工业级

9

1.1

19

无水硫酸钠

工业级

0.5

1.8

所有原材料国内市场有售，从国内采购。

（三）苯溴马隆片的处方及生产工艺技术

1．处方：

苯溴马隆50.0g

乳糖24.0g

微晶纤维素40.0g

低取代羟丙基纤维素35.0g

微粉硅胶2.0g

月桂醇硫酸钠2.0g

滑石粉8.0g

制成1000片

2．生产工艺流程图

原辅料→干燥→过目→备用→称量→混匀→压片→验收→入库

3．操作过程流程及工艺条件

将L-HPC、SLS、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶等于80—100℃干燥2－3小时，过100目筛；苯溴马隆于60℃真空条件下干燥2－3小时，过100目筛；备用。

称取处方量苯溴马隆、乳糖、微晶纤维素、L-HPC、微粉硅胶和月桂醇硫酸钠（SLS），充分混合均匀，加入处方量滑石粉，混匀，用Φ8mm冲头粉末直接压片，压力为3—5kgf，经检验合格后包装入库。

4．主要设备一览表及生产能力：

序号

设备名称

规格型号

数量

价格（万元/台）

产地

生产能力

1

粉碎机

GF300AX

1

4.5

上海天祥健台制药机械厂

100-200kg/h

2

筛粉机

XZS-500

1

2.0

上海天祥健台制药机械厂

＞60kg/h

3

湿法制粒机

GSL-250

1

10

江苏省范群干燥设备厂

30-180kg/次

4

真空干燥箱

FZG-15

1

8.0

江苏省范群干燥设备厂

≤60kg/次

5

粉碎整粒机

FZB-150

1

2.8

温州制药机械厂

6

摇摆式颗粒机

YK160

2

1

烟台冰轮股份有限公司工程技术公司

7

多向运动混合机

HAD-400

1

5.5

温州制药机械厂

≤200kg/次

8

旋转式压片机

ZPY-129

1

15.6

上海天祥健台制药机械厂

＜7.8万片/h

9

旋转式筛片机

SZ300-1

1

5.2

上海天祥健台制药机械厂

10

DPP平板式泡罩包装机

DPP140

1

24.5

上海天祥健台制药机械厂

3600-4800板/h

11

固体墨轮标示机

MY-380F

1

0.8

上海宏德包装机械厂

≤300板/分

12

其它

/

14

/

/

13

合计

12

93.9

5．原辅材料用量

原辅材料名称

规格

单价（元/公斤）

年用量（公斤）

乳糖

药用

19

480

微晶纤维素

药用

8

800

低取代羟丙基纤维素

药用

23

700

微粉硅胶

药用

300

40

月桂醇硫酸钠

药用

45

40

滑石粉

药用

1.0

160

包装材料

材料名称

规格

单价（元/只）

消耗定额（只/千片）

年用量（万只）

机制包装袋

铝塑

0.8

1275

2255

包装盒

纸盒

1.0

550

110

纸盒

瓦楞纸箱

3.5

254

0.508

（四）、主要检测仪器设备（国内）

流水号

名称

规格

单价（万元/台）

数量（台/套）

生产厂家

01

抑菌圈自动测试分析仪

XY-300IV

0.8

1

国内

02

激光离子计数器

Y09-9

2

1

国内

03

智能溶出试验仪

2RS-8G

2

1

国内

04

钢管自动放置器

ZY-300G

2.9

1

国内

05

合计

7.7

4

（五）、主要检测仪器设备（国外）

流水号

名称

规格

单价（万元/台）

数量（台/套）

生产厂家

01

高效液相色谱仪

K001

16.8

5

美国、欧洲

02

紫外可见分光光度计

UV2450

8.5

1

美国、欧洲

03

气相色谱仪

Agilent6890N

35

1

美国、欧洲

04

红外光谱仪

AVATar330

19.7

1

美国、欧洲

05

水分测定仪

Methohm787

3.6

1

美国、欧洲

06

自动电位滴定仪

787MPT

6.5

1

美国、欧洲

07

合计

90.1

10

（六）、公用工程技术条件

1、地区条件、水文及气象

东阳光制药有限公司位于湖北省西南地区——宜都市滨江路38号，地处长江和清江交汇处，地理条件优越，交通方便，气候四季宜人，水资源丰富，人力资源优越。

2、土建工程

完成建筑面积8052.8m2，主体建筑面积4912.8m2（其中：

原料药车间1937.8m2，制剂车间2975.8m2），绿化及道路面积3140m2。

3、公用系统工程

水：

已建成产水量为50吨/小时的纯化水处理系统；