CGC 难治性幽门螺杆菌感染的原因与对策Word格式文档下载.docx
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➤治疗之前经过胃镜检查,符合治疗适应证。
国外无统一意见,Hirata认为治疗失败的次数需至少达3次,而Liou认为2次以上根除失败即为难治性Hp。
再感染还是复发,如何鉴别?
判断复阳属于再感染与复发最精准的方式是通过Hp基因检测区分2个管家基因hspA、glmM识别菌株,若菌株不相同,则为再感染(一般出现在根除成功后1-8年);
若菌株相同,则为复发(一般出现在根除成功后1-3年)。
但由于操作较复杂,难以推广,临床上通常根据时间区分。
即成功根除后,若在1年内复阳,则为复发;
1年以上复阳,则为再感染。
而难治性Hp指的是:
根除失败至少2次以上,且根除后复发时间在1年以内的感染。
再次根除治疗的成功关键:
对时间的选择
引用2018年DDW会议上发布的研究,教授指出,第一次与第二次Hp根除治疗的间隔时间对于成功治愈至关重要,至少6个月的间隔是影响结果的关键时间。
若根除治疗结束1个月后再次进行根除治疗,治愈率仅为31.8%;
根除治疗结束6-12个月后再次进行根除治疗,治愈率可达70.4%。
影响Hp根除方案疗效的因素
➤Hp耐药
Hp耐药机制的基础是球形变。
Hp在氧含量升高、pH升高、营养物质缺乏、抗生素存在时可由螺旋形变为球形,不彻底的根除治疗使Hp菌株被不利因素抑制活性,变为球化形式,不饱和脂肪酸和胆固醇表达升高,细胞壁通透性下降、生物被膜形成,使抗生素更难进入。
体外试验发现,螺旋形Hp几乎对所有抗生素敏感,而球形Hp对所有抗生素耐药。
➤PPI的剂量不足
基因型能影响PPI代谢速度,超快代谢型和快代谢型容易导致PPI血药浓度下降过快,胃内pH升高不够,抗生素杀菌作用减弱。
东亚人中有35%-40%为快代谢型。
➤患者依从性差
患者因为各种副反应(恶心、呕吐等)而停药;
医生对患者宣教不足,导致患者重视程度不够。
➤其他因素
1.口腔定植
口腔环境适合Hp生存,其可存在于患者唾液、牙菌斑、悬雍垂,即使胃内成功根除,口腔内仍持续存在,并可作为感染源导致胃复发
2.免疫功能抑制
VacA毒素可抑制多种免疫细胞活性,抑制T细胞增殖及细胞因子产生(Th2细胞无法产生足够IL-4,影响Hp根除)
3.吸烟
吸烟能通过以下3个因素降低根除率:
(1)减少胃血流量及粘液分泌,胃抗生素浓度下降
(2)刺激胃酸分泌,阿莫西林等抗生素活性降低
(3)加快细胞色素氧化酶P450对PPI的代谢,导致胃pH下降
4.抗生素滥用导致Hp耐药突变增加
Hp感染治疗方案
一、主流根除方法:
铋剂四联
目前推荐铋剂四联(PPI+铋剂+2种抗生素)作为主要的经验治疗根除Hp方案。
1.可选用的主要抗生素
➤克拉霉素
➤左氧氟沙星
➤甲硝唑
这三种药物为最常选用药物。
➤阿莫西林
教授表示,只要患者能用阿莫西林,不过敏,有皮试条件,临床上也较常选用。
➤四环素
➤呋喃唑酮
这两种药物可获得性较差。
➤利福布丁
利福布丁在美国已用于Hp的根除,但在我国推广暂时存在一定问题(下文将具体讲解)。
2.抑酸剂的选择:
种类、剂量
根据CYP2C19基因型调整PPI剂量可显著提高根除率。
选用对CYP2C19代谢途径依赖较小的新型质子泵抑制剂(PPI),如雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞,可以减少或避免CYP2C19基因多态性对Hp根除率的影响。
此外,教授引用了2020DDW会议上的报告,认为与经验性治疗相比,基于药物敏感性试验的高剂量PPI治疗能显著提高三线治疗根除率。
二、左氧氟沙星序贯治疗
一项研究显示,左氧氟沙星序贯治疗与铋剂四联疗法二线/三线治疗根除率相当,但不适用于对左氧氟沙星和甲硝唑双重耐药率高的地区。
另一项15年前瞻性研究显示,铋剂四联疗法二线治疗根除率高,但不良反应多。
三、挽救治疗方案
随着环境和耐药率的变化,铋剂四联方案已不能满足临床需求。
当两种治疗方案均失败时,很可能依从性不理想,或者Hp对一种或多种抗生素耐药(通常是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星),建议行药敏试验;
基于药敏试验选择抗生素有助于提高Hp根除率,总根除成功率约为97.4%。
不能行药敏试验的地区,常用的挽救治疗方案为:
利福布汀+阿莫西林+PPI10天[或左氧氯沙星(无相关用药史者)]。
四、双联治疗根除Hp感染
双联治疗根除Hp感染的发展过程
可见,在过去,双联治疗未得到广泛认可,仅仅被用于二线、三线甚至四线治疗,但现今,学术界却响起了对双联治疗回归Hp根除的呼声。
这是由于表型耐药可以被克服。
Marcus发现,体外环境下,在pH由7.4下降到3.0时,通过RT-PCR测量Hp的RNA表达水平,关于蛋白质合成(青霉素结合蛋白)、细胞壁合成、细胞分裂、鞭毛运动的RNA转录水平明显下降,说明pH=3时Hp不分裂,而阿莫西林只对分裂状态的Hp有效,这种情况下的Hp耐药被Graham称为表型耐药(phenotypicalantibioticresistance),通过升高胃内pH值可使Hp再次进入分裂状态。
而真正的阿莫西林耐药需要多基因突变才会出现。
而Meta分析也显示,大剂量二联疗法与铋剂四联疗法相比Hp根除率相当,不良反应更少。
注:
紫色为大剂量二联疗法组,灰色为铋剂四联疗法组。
五、特殊热议药物
1.呋喃唑酮
去年,呋喃唑酮复方制剂退市,单方制剂适应症有所修改。
药监局要求撤市的是呋喃唑酮复方制剂,呋喃唑酮(平片)并不在列。
但是,国家药品监督管理局已修改了呋喃唑酮(单片)的药品说明书,将适应症修改为仅用于治疗难以根除的Hp感染,并在儿童用药项中指出14岁以下儿童禁用。
受此影响,目前很多医院呋喃唑酮(单片)“一药难求”
2.利福平
利福平是目前另一热议药物。
由于它存在高度脂溶性,可穿透细胞膜进入胞内,因此,可作用于一些细胞内的,与无法进入细胞内的常规抗生素相比,可提高根除率。
体外试验证实耐多药的Hp(克拉霉素和左氧氟沙星耐药)同样对利福平敏感,因为其可同时杀死细胞内和细胞外的细菌;
Meta分析证实含利福平的根除方案平均根除率为73%,在四线治疗中根除率仍可达70%。
但由于我国结核病(全球头号传染病杀手)负担较重,抗菌素(利福平、利福布丁等)耐药又是造成结核病患者死亡的主要原因。
而根据WHO的数据,2019年,全球范围内新发结核病人群就有3.3%的患者耐药,复治患者的耐药率达到18%。
为了减轻严重的结核病负担,我国应尽可能避免使用利福平抗Hp。
六、难治性Hp的治疗算法
由于药敏试验难以在临床上推行,周丽雅教授认为,根据问诊情况(主要关注患者的抗生素使用史)对患者选用抗生素也能极大改善根除率,并介绍了其团队推出的对难治性Hp的治疗算法。