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全球用药市场仿制药占比不断升高。
近年来全球发达国家普遍面临医保支付压力不断增加的问题，对于质优价廉的仿制药需求增长明显。
而全球重磅创新药专利悬崖期的到来则为大量仿制药的上市提供了契机。
据IMS统计，全球仿制药市场规模在总体药品市场占比不断提高，2014年达到23%，未来这一占比有望继续增加。
中国仿制药市场发展迅速，总规模达5000亿左右。
自2001年公布第一部《药品注册管理办法》后，中国的仿制药市场历经十几年，也取得突飞猛进的发展，目前总体仿制药市场规模达到5000亿左右，占总药品消费市场的约40%。
从国内药品消费量方面看，仿制药占比超过95%。
仿制药品的快速发展一方面满足了临床上的用药需求，而较之于原研药，低廉的价格也减轻了患者和国家财政的负但。
另一方面，由于对仿制药的监管不够严格，而巨大利益和相对低的研发成本吸引药企大量涌入，特别是在2002年-2006上半年，国内仿制药批件数量呈井喷之势，最疯狂的时期甚至2005年当年就有超过10000种药品获批上市，这一时期上市的药品仍然是目前中国药品市场的主力。
2007年以后CDE每年获批上市的药品数量急剧下降，近几年每年只有几百个品种获批，而这其中仍然以化药仿制药为主。
国产仿制药质量低劣，行业平均毛利率只有5%-10%。
如此以来，中国在短时间内成为了仿制药大国，但远不是仿制药强国，低水平仿制扎堆现象严重，很多药品的批文数量达几十个、甚至过百，药企之间恶性竞争。
同时，大量获批上市的仿制药从没进行过与原研药的一致性评价，普遍存在质量差、疗效弱的问题。
CFDA曾于2008年组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，发现国产仿制药与原研药体外溶出行为差异悬殊，无一能达到合格标准。
低水平仿制和恶性低价竞争使得中国仿制药普遍盈利能力较差，行业平均毛利率只有5%-10%，远低于国际上仿制药平均40%-60%的毛利率。
因此中国仿制药工业大而不强，仿制药的质量水平急需提高。
2012年CFDA最早提出开展仿制药一致性评价规划，到今年3月国务院正式发文及近日CFDA发布实施细则，中国仿制药一致性评价工作终于将进入全面实施阶段。
2、体外溶出和体内BE试验是一致性评价的常用方法
仿制药一致性评价要求做到与原研药质量一致（体外一致）和疗效一致（体内）。
质量一致包括稳定性、杂质、晶型、辅料及溶出行为等一致，最常用的是测试仿制药与原研药在体外多个有区分力的不同介质中的溶出行为来考察是否一致。
疗效一致则通常是采用生物等效性试验（BE），确认仿制药和原研药具有相同的生物等效性。
体外溶出是前臵的评价方式，某些情况下即使体外溶出一致了，原料药中的杂质、辅料、晶型等方面的差别也可能会影响体内的生物等效性。
因此在美国或日本，申报仿制药时必须提交生物等效性试验证明资料。
药品上市后在多次大批量生产过程中，不同批次产品质量可能会发生变化，从而可能导致生物学方面逐渐不等效。
因此在上市后的质量再评价工作中，日本采用抽查、比对体外多条溶出曲线的方法进行药品质量复核。
体外溶出方法：
首先剖析出原研药在有区分力的不同介质中的溶出曲线（至少4条，并且要包含低pH值条件、转速也不能太高），然后调整现有的处方工艺使仿制药与原研药的溶出曲线一致，再进行逐级放大到一定规模并能保证溶出曲线一致。
通常要求仿制药与原研药的溶出F2相似因子要大于50，认为两者相似。
生物等效性（BE）试验：
是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
生物等效性研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度（BA，制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度）比较基础上建立的等效性。
药代动力学是常用的方法BE研究方法。
药代动力学研究：
是通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆和血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度--时间曲线（DrugConcentration-Timecurve）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。
并经过适当的数据分析处理，得出与吸收程度和速率有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，评价拟上市药品和被仿制品是否为等效制剂。
在美国做BE试验的失败率约40~50%，而日本在仿制药申报的药学评价阶段要求先做到体外多条溶出曲线与原研药一致，而体外一致和体内一致有极大的相关性，因此后续再开展BE试验时，通过率大大提高（通常认为在95%以上）。
因此在开展体外溶出试验时，若F2相似因子做到70以上，会大大提高BE成功的几率。
二、他山之石：
美国和日本对仿制药的监管经验
1、美国的仿制药监管
上世纪60年代，美国“反应停”事件爆发，随后美国通过《Kefauver-Harris药品修正案》第一次规定NDA必须包含对于药物有效性的“实质性证据”，在此之前并未对药品本身的有效性进行强制要求。
随后在1966年FDA实施药效评价项目（DrugEfficacyStudyImplementation），用三年完成了24年（1938～1962）内批准的3443个药品有效性评价。
最终结果确证2225个品种有效（64.62%）、1051个品种无效（30.53%）、167个品种无结果（4.85%）。
而在1984年通过的《药品价格竞争与专利期补偿法案》（Waxman-Hatch法案）则确立了美国现代仿制药研发、审评的新模式。
此前，仿制药的审批程序与原研药没有区别，被要求进行同原研药生产商一样的安全和有效性试验。
Waxman-Hatch法案则极大地简化了仿制药的审批程序，仿制药申请人仅需向FDA提供数据证明该仿制药在药学上与参照药等同，并提供数据，证明仿制药同参照药品之间的生物等效性，即所谓简略新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA）。
Waxman-Hatch法案是现代仿制药工业领域的里程碑事件，此后仿制药迎来黄金发展时期。
基于Waxman-Hatch法案，FDA对仿制药的监管要求是以与原研药治疗等效为目标，治疗等效=药学等效+生物等效。
在药学等效的基础上，处方开发必须基于BE试验。
FDA为此建立橙皮书《OrangeBook:
ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations》，收录已批准上市的新药和仿制药的信息，其中会指定参照药RLD，并指明其拥有者和规格。
在药学等效方面，FDA关注杂质、处方工艺、批量放大、控制策略等，建立起审评标准和技术指南。
2004年1月起，FDA推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，详细罗列了各制剂溶出度试验各参数以及取样时间点，并规定采用F2因子对溶出曲线的一致性进行评估（F2因子需大于50）。
在生物等效方面，FDA针对每个药品，科学地制定其独有的BE试验技术指南，企业和CRO按照统一的BE指南开展研发和BE试验。
对于口服固体制剂生物等效性研究通常在24-36岁的健康志愿身上采用单剂量两次用药，双组交叉设计进行。
试验组试验结果的几何平均值在参照药品值的80%～125％生物等效性区间里，则可判定两者生物学等效。
迄今为止美国已陆续出台1350个仿制药的BE试验技术指南。
同时，FDA接受任何国家CRO（需符合GCP规定）的BE试验结果，这些CRO需要接受FDA和委托方的审计（定期和有因审计），因此它们BE试验结果绝大多数是真实和规范的。
这也是美国上市的仿制药基本都能做到与原研药质量和疗效一致的原因。
BE试验的豁免
2000年8月FDA发布了免除生物等效性试验的行业指导原则，2003年制定了生物药剂学分类系统（BCS），为仿制药开辟了一条新的途径。
根据药物的水溶性（最高剂量能够溶解于<
250毫升，pH在1.0～7.5范围的溶液中，称为“高溶解性”）和通透性（药物在胃肠道内的吸收超过90%以上，称为“高通透性”），BCS将药物分为4类。
其中第I类药物（高溶解性、高通透性）在满足下列条件时可以申请豁免BE试验。
包括：
①此药物必须在胃肠道内稳定；
②添加的辅料对药物活性成分的吸收无影响；
③此药不属于治疗窗狭窄类药物（如胰岛素、抗凝血药、抗精神病类药物）；
④此药不属于经由口腔壁吸收类药物。
满足以上条件的BCSI类药物的溶出速率和程度与吸收速率和程度已经不是药物进入体内的限速步骤，体外溶出一致等同于体内生物等效。
而BCSIV类（低溶解性、低通透性）不仅要做体外溶出，还要做体内BE。
II类和III类则可以做体外溶出，也可能做体内BE，视具体药物而定。
目前全球上市的口服固体制剂以BCSI、II及III类为主，但全球在研药品中多为II类和IV类，因此未来仿制药的方向也更多是针对这两类药物，这对制剂工艺的要求要高于I类制剂，制剂工艺水平高的企业未来优势将得到充分体现。
总体而言，在仿制药的监管方面，中国与美国相比较仍存在较大差距，实际上目前CFDA正在进行的一系列改革正是效仿FDA的监管方法，因此此番对仿制药一致性的评价几经周折最终确定以BE试验作为最终衡量标准。
2、日本的仿制药监管
日本1998年起采用“体外多条溶出曲线法”进行药品品质再评价。
日本自1993年起跟随美国开始讨论仿制药再评价，并于1998正式推出“药品品质再评价工程”。
但并未直接套用美国的制度，而是根据国情基于动态、持续监管的原则，通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估。
即通过“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”，来提高体内外相关性，并倒逼药品生产企业加强对制剂工艺的研究与改进。
最终经过长期的设计和变更完善最终形成一套科学、严谨、有效的药品质量管控体系，以保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度。
而日本这种多条溶出曲线的质控方法在标准上远高于中国及美国对溶出度的要求，中国和美国药典在溶出方面只是要求一种介质、一个时点、一个溶限。
（即便如此，中国药典要求的标准仍低于美国）
日本对仿制药的质量评价，要求必须达到以下三项要求：
生产规模不少于10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。
在至少四种pH值溶出介质中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、亦F2因子大于50；
且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。
产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。
以上所称四条溶出曲线是针对大多数普通制剂，而针对难溶性、缓控释、肠溶、PH依赖型、治疗窗狭窄等五类复杂制剂需要更多条溶出曲线才能更为精确地体现原研药的内在特征，相应地对仿制药企业的制剂工艺要求更高，技术壁垒较强。
编制橙皮书，收载标准溶出曲线。
确定以体外溶出曲线作为评价标准后，日本国家药品审评部门于1998年起，开始编辑出版参比制剂目录《日本医疗用医药品质量情报集》（即Orangebook）。
在该《情报集》中，登载了有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、四条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质（主要有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性等），供全国药品生产企业参照执行。
日本仿制药申报时仍然需求BE试验，上市后采用溶出曲线法复核。
日本仿制药在申报时都要开展生物等效性研究，并提交相关资料，没有豁免机制。
实际上日本药品上市批准体系相对封闭，不承认国外的相关实验数据，而是需要重新开展药学、临床双重研究。
在开展药品质量再评价过程中发现溶出曲线和临床药效具有高度可推论性，此后申请的口服固体制剂，申请批准时已经要求进行溶出试验的评价，不再进行单独的质量再评价和橙皮书的收录，而对于上市后药品质量的随机检查复核中广泛采用溶出曲线法。
原研药企也要参与，主动剖析标准曲线。
值得一提的是，在日本药品品质评价过程中，并非只针对仿制药，原研药也需要被评价，如果不参与其中，可能会不被批准，也无法出现在医疗部门的用药目录中。
因此原研厂商都积极参与，主动开展溶出试验，寻找最能反应参比制剂内在品质的溶出曲线，由此若能成为参比标准会直接受益。
参比制剂溶出曲线公布后，要求相应仿制药生产企业在一定时间内进行工艺革新或处方改良，以达到公布出的四条溶出曲线，否则将撤销该药品文号。
统一指挥，分工明确，进展顺利。
日本药品品质再评价工程是由厚生劳动省统一部署，药监部门制定研究指南，原研企业提供参比品并主动剖析标准曲线，最终由国家健康科学研究所确定标准曲线，公示后企业开展自查及处方工艺的调整。
由于分工明确，职责清晰，评价工作进展较为顺利，达到了预期的效果。
再评价指定的成分中，除一些难溶性等特殊品种以外，基本全部完成了质量再评价。
最终，日本“药品品质再评价工程”共评价了706个化学原料药（API），1362个制剂，最后批准通过4000多个批准文号。
通过“药品品质再评价工程”，极大地促进了企业对于生产工艺与处方的深入研究，大幅度提高了日本仿制药的品质。
日本一致性评价推动仿制药市场扩大。
由于日本实行全民医保，在过去医生倾向使用原研药品；
同时，日本国民观念中一直认为廉价的仿制药质量远不如原研药品，导致日本仿制药市场规模一直很小。
而一致性评价地开展使仿制药质量和疗效能基本达到原研药的水平，同时老龄化人口增加带动医保支出成本高涨，质优价廉的仿制药成为首选。
2002年6月，日本厚生劳动省（MHLW）发布通知，要求全国医院尽可能使用仿制药。
2007年，厚生劳动省发布《促进仿制药用药安全行动计划》，明确提出要将仿制药的处方量占比从2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。
日本仿制药市场发展明显加快，这其中，一致性评价工作的成功开展起到了重要作用。
三、中国版一致性评价即将全面推行
1、原则上采用BE试验进行一致性评价
中国版一致性评价已箭在弦上。
2012年2月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。
《规划》提出，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药（据CDE数据，中国现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的），分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。
其中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，共涉及3.3万个批准文号。
2012年11月底，CFDA成立了仿制药质量一致性评价工作办公室，并启动评价工作。
此后，国家食药监局开始推动仿制药质量一致性评价工作，分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。
截至目前，中检院只公布了其中5个品种的标准溶出曲线。
由于对一致性评价该采取的方法存在较大争议，截至2014年底，这项工作处于实际停滞的状态。
2015年CFDA新任管理层上任，中国药监进入新时期。
一年以来药监局出台系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制药一致性评价。
继CFDA在2015年11月发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》后，2016年3月5日国务院办公厅下发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，2016年3月18日CFDA公布参比制剂选择、溶出曲线测定及生物等效性研究三个技术指导原则，标志着仿制药一致性评价工作已箭在弦上。
关于一致性评价方法的争论实际上经历了三个阶段:
第一阶段为方案制定之初对日本经验的全面借鉴，提出优先考虑体外试验，同时也保留企业开展临床研究的权利。
第二阶段为，体外溶出试验为主，鼓励进行体内试验。
第三阶段为原则上采用体内生物等效性试验的方法进行评价，采用溶出方法评价的今后还要进行BE试验评价。
可以看出，对BE试验的态度从“保留权利”，到“鼓励”，到最终“原则上应采用”，经历了三步变迁，使得最终的评价方法也发生了变化。
从目前出台文件来看，监管层倾向于选择以生物等效性（BE）试验为主的“欧美派”评价方法，然而以体外溶出曲线为主的“日本派”评价体系由于成本低、复核容易、可操作性强，受到很多业内人士的力捧。
体外溶出与体内BE各有千秋。
体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）相比，具有干扰少、灵敏度高、操作简便、花费少等优点；
而且要想实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。
另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度试验是体内生物等效性的充分保障。
采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义。
如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。
实际上美国和日本的仿制药都要求必须做BE，但上市后如何保证每一批产品都能达到原研的标准，日本采用了多条溶出曲线法进行随机抽查复核来控制；
美国则源自对设计、生产过程（cGMP）的严格管控来保证批内及批间产品与参照药的质量和疗效的一致性。
但无论哪种方法，对企业来讲，仿制药一致性评价已成为当下事关生死的最重要事件，已获批上市仿制药市场存量格局将被重构，只保留质量水平高、能尽早通过一致性评价的品种；
而未来按照新的注册分类办法，新申报的仿制药将完全按照与原研药品质量与疗效一致的原则进行审评，只有制剂处方工艺能达到原研药水平的药企才有希望不断获批新产品上市，过去低水平仿制、蒙混过关的时代将一去不复返。
2、药企已经在行动
虽然目前仍有很多细则不清晰，按照此前CFDA的部署，一致性评价工作以企业为主体，要求企业主动确认需要评价的品种、选择参比制剂并开展对比研究。
据我们了解，很多企业早已在紧锣密鼓地开展研究，以期能在正式开展后早日通过评价。
目前企业需要开展的工作首先是确定品种，然后购买参比制剂进行药学研究（以体外溶出为主，若不相似需尽快修改处方工艺）。
而对于是否需要开展BE试验，则需要等待后续细则进一步明确后咨询一致性办公室（我们预测CFDA可能会成立专门的仿制药审评中心）和专家委员会的意见。
过去国内上市了很多改酸根/碱基、剂型、规格的药物，由于没有完全对应的原研药作为参比制剂，这类药物在进行一致性评价时，BE试验会成为比较重要的参考标准。
四、利好CRO和制剂行业龙头，药用辅料产业升级加快
I、CRO行业受益于一致性评价，需求激增
CRO行业受益于一致性评价工作的开展，业务量大幅增长。
主要包括临床前的药学评价服务和临床BE试验服务两类。
（1）药学评价
包括稳定性、晶型、杂质、辅料、体外溶出等，全套检测评价费用在100-300万元不等。
如常见的体外溶出试验，单个品种检测费用在5-10万元左右，但考虑到很多品种与参比制剂差异较大，需要修改处方工艺，其成本要远高于此。
由于一致性评价工作细则尚未出台，出于成本控制考虑，目前药学评价工作基本上由企业自己在做。
但由于一致评价工作已限定时间，拥有多个品种的企业未来必然没有足够资源和时间完全自行开展药学评价，势必会将部分业务外包给CRO企业。
目前很多CRO企业承接企业一致性评价药学研究的业务订单，如药明康德等。
（2）BE试验
在2015年以前，申报仿制药开展BE试验只需要24名餐前受试者，成本大约为1万元/每人（指临床机构对药企的报价，1万元包括临床+检测，两者费用比大约1：
1，不同机构、不同项目报价不同，临床试验费用可能稍多于检测服务费用），因此BE试验的均价在30万元左右（通常临床试验机构按照需要的受试者数量x单价对药企报价）。
但自去年以来临床BE试验价格飚涨，由此前30万元左右跃升至百万元以上。
上涨原因一方面是需求大增，主要是老6类仿制药申报热度不减及一致性评价预期，另一方面则是临床试验机构供给严重不足。
据统计，全国470多家临床试验机构，仅122家开展过BE和I期临床试验，但目前实际真正在接受BE/I期项目订单的临床试验机构只有50多家。
而近期，临床试验机构复核工作再次启动（本应于去年开展，受临床试验核查延迟），更是影响了临床机构承接外部订单的进度。
按新规定BE试验需要48名受试者（此前只要求餐前24人，按新规定要求加做餐后24人），平均开展每例试验的费用目前已上升至2-3万元，因此BE试验平均报价在100-150万元左右。
缓控释制剂及高变异度制剂需要增加受试者数量，费用会更高一些。
不同地区和城市临床试验机构的BE报价差距较大，如北京协和医院报价为400万元，上海一些大型临床机构的报价也在300万元以上。
但受去年临床试验核查及一致性评价的影响，目前的市场报价极不理性，特别是在一致性评价细则尚未落地的情况下，药企都处于观望状态，极少真正有签约一致性评价的BE试验项目。
CRO佣金：
CRO承接BE试验，通常按项目总报价的3%-5%向药企收取服务费用。
CRO品牌度高、BE试验复杂程度高，则收取的费用更高，可能到8%-10%。
一致性评价的理论市场规模约1500亿元，CRO行业迎来巨大发展机遇。
目前药监局共批准了18.9万个批准文号，其中化学药品批准文号多达11万个，95%以上均为仿制药。
这18万个文号中，在市场实际有生产销售的批准文号只有4～5万个，2/3的药品文号是没有实际生产的“僵尸文号”。
按照国务院一致性评价意见的规定“国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。
根据中检院的统计，这其中共涉及300个品种，17897个批准文号，1883家药企。
再加上“化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药”，我们估计此次一致性评价涉及的文号过3万个。
按照上面所分析目前市场上开展一致性评价的成本，假设药学评价按上限200万元计算，BE评价均价按300万元计算，因此单个仿制药制剂完成评价的均价按500万元计算，则一致性评价的理论市场规模约3万*500万元=1500亿元。
考虑到很多品种会主动放弃评价、豁免BE、及药学评价成本波动范围较大，实际可能达不到该规模。
该市场对应主体包括药企（部分药学评价）、CRO（部分药学评价及BE试验的检测服务）和临床试验机构（BE试验及检测服务）三部分，CRO企业是重要的有机组成部分。
未来三年CRO行业将会受益于一致性评
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