二抗菌药物的临床药理Word文件下载.docx

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1、血药峰浓度（peakconcentration，Cmax）

给药后所能达到的最高血药浓度

2、达峰时间（peaktime，Tmax）

给药后达到血药峰浓度所需的时间

3、药时曲线、药时曲线下面积（AUC）

药时曲线指药物浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，该曲线下面积称药时曲线下面积。

药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，AUC代表药物在血液中的相对量。

4、生物利用度（bioavailability，F）

药物从某制剂吸收进入血液循环的程度和速度。

5、半衰期（halflife，T1/2）体内药量消除一半所需时间

（二）、抗菌药物的体内过程

任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均具有吸收、分布和排泄过程，部分药物尚可在体内代谢。

抗菌药物自不同途径给药后，经吸收（口服和肌注）或直接（静脉给药）进入血液循环，前者为吸收过程。

进入血液循环的药物以两种形式存在，一部分与血浆蛋白结合，一部分未结合者呈游离状态，后者具有抗菌活性。

游离及结合部分呈动态平衡。

游离状态药物易分布进入组织和体液，部分还可在组织内代谢。

继分布过程之后或在分布过程中药物开始自体内清除，以药物原形或代谢物形式排出体外，大多数情况下以两种形式同时排出。

1．吸收不同的抗菌药物其吸收程度和吸收速率各不相同。

口服及肌注给药者均有吸收过程。

一般在口服后l一2小时，肌注后0．5—1小时药物吸收入血达血药峰浓度。

由于各类药物吸收过程的差异，在治疗轻、中度感染时，可选用病原菌对其敏感、口服易吸收的抗菌药物，并不需肌注或静脉给药，然而在治疗危重感染时则宜采用静注或静滴，以避免口服或肌注时多种因素对其吸收的影响。

2．分布进入血液循环的药物迅速分布至组织和除血以外的体液中，并到达感染部位。

一般而言，血供丰富的组织，如肝、肾、肺组织中的药物浓度较高，而在血供差的部位，如脑、骨、前列腺等组织中浓度较低。

某些部位存在生理屏障，如血脑屏障的存在使大多数药物的脑脊液浓度偏低。

例如脂溶性较高的药物，易于穿过细胞膜进入细胞内，而离解度高的水溶性药物则不易穿透生物膜；

又如蛋白结合率高的药物或药物相对分子质量较大亦不易分布至组织体液中，而相对分子质量较小的药物较易分布至组织和进入体腔。

3、代谢部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。

4、排泄大部分抗菌药物主要经肾排泄，部分药物由肝胆系统排出，并可形成肝肠循环，自粪中排出药物的一部分。

此外，口服吸收差的药物大部分可自粪中排出体外。

抗菌药物除了自胆汁排泄外，尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁等。

二、抗菌药物的药效学

抗菌药物药效学研究包括体外、动物与临床药效学研究，主要内容有所不同。

临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K—B法），为定性测定，能提供临床敏感、耐药或中介三种选项。

将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落计数，绘制时间一菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。

曲线斜率反映了杀菌速度，可以比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。

一般随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小；

如果这种杀菌趋势持续增加，不同药物浓度曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性（concentration-dependent）抗菌药物；

相反，如果随着药物浓度逐渐增加，药物杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，这种抗菌活性模式称为非浓度依赖性，这种抗菌药物被称为时间依赖性（time-dependent）抗菌药物。

抗菌药物体外药效学研究大多在标准化条件下进行，对抗菌药物浓度、细菌接种量、温度、湿度、离子强度、酸碱度以及孵育时间等都有明确规定，与人体情况存在一定差异，可供临床参考，但绝不可单纯依赖这些参数和指标进行临床抗感染治疗。

抗菌药物体内药效学研究主要包括动物感染模型和人体临床试验研究。

动物体内药效学研究主要通过ED50（半数有效剂量）或PD50（半数保护剂量）来考察抗菌药物对感染动物的保护作用。

临床药效学研究包括临床和细菌学有效率，前者主要考察抗菌药物对疾病的整体疗效，用痊愈率和有效率表示；

后者主要考察细菌清除情况，包括细菌清除率或阴转率。

三、抗菌药物的PK／PD

PK／PD综合考虑药物、宿主和病原菌的相互关系，可以更全面的对药物进行评价，所得结果更符合临床实际。

涉及的药代动力学参数有血峰浓度（Cmax）、24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24，该参数能反映抗菌药物与病原菌作用的时间和浓度因素）、消除半衰期（T1/2）等，而抗菌药物体外药效学参数主要为MIC；

PK／PD研究主要在于综合上述两方面参数，研究决定抗菌药物疗效的综合参数，如AUC0-24／MIC、Cmax／MIC与T>

MIC等。

PK/PD参数在促进临床合理使用抗菌药物方面具有十分重要的作用，是评价抗菌药物杀菌作用与血药浓度关系不可或缺的一项指标。

PK用于反映抗菌药物的分布、代谢、吸收及排泄过程，PD用于反映抗菌药物的具体治疗效果；

PAE则反映的是抗菌药物杀菌作用的时间长短。

不同抗菌药物抗菌行为存在较大差异，根据上述PK／PD研究结果，抗菌药物可以分为如下三类（表1）：

①第一种称为浓度依赖性抗菌药物，有较长的抗菌药物后效应（PAE）。

药物浓度越高，杀菌速度和程度越大，临床可以大剂量长间歇给药。

AUC／MIC和Cmax／MIC是预测疗效的主要指标，对每日一次给药者，该参数可简化为Cmax／MIC。

此类抗菌活性的药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B。

一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC／MIC应该在125以上。

②第二种为时间依赖性抗菌药物，PAE较短。

如上文所述，当给药剂量增加到一定程度，这类药物杀菌效果不再增加，临床疗效也不随药物浓度的增加而增加，但当药物浓度低于MIC时细菌很快恢复生长；

该类药物制定给药方案时需保证足够的有效药物浓度时间，预测该类药的主要指标是T>

MIC（体内药物浓度超过MIC的时间）。

此类抗菌药物主要有B-内酰胺类。

一般青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类需要的目标T>

MIC分别为40％、50％、30％。

③第三种抗菌活性模式也是时间依赖性，但是PAE持续时间较第二种长，可以抑制给药间歇细菌恢复生长。

这种抗菌活性见于下列药物：

阿奇霉素、克拉霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、利奈唑胺等。

AUC／MIC是评价疗效的主要PK／PD指标。

根据PK/PD理论，常用抗菌药物的给药方案：

1、β-内酰胺类药物：

β-内酰胺类药物属时间依赖性药物，其用药时间将血药浓度维持在致病菌最低抑菌浓（MIC）以上，是清除病菌的关键。

药物浓度MIC的时间是该类抗菌药物发挥抗菌作用的有效时间。

高于研究表明，用药后24h内，血药浓度维持在MIC以上的时间约40%~60%时，β-内酰胺类药物的抗菌活性最佳。

T1/2在2h以下（包括2h）的该类药物，常规需3~4次/天；

T1/2＞2h或PAE较长的该类药物，可酌情减少给药次数。

如青霉素类、多数头孢类抗生素半衰期相对较短，需要每日多次用药；

头孢曲松半衰期相对较长，可降低给药频率，每日给药1次。

2、氨基糖苷类药物

氨基糖苷类药物属浓度依赖性药物。

研究表明，单次给予氨基糖苷类药物可获得日剂量多次给药的峰浓度（Cmax），从而维持较高的Cmax/MIC比值。

此外，氨基糖苷类药物采用单次给药可避免首过效应，缩短药物与致病菌的接触时间，降低药物耐药性。

同时，氨基糖苷类药物具有耳毒性，每日多次给药，或者持续静脉滴注时，容易造成蓄积中毒。

故该类药物的最佳给药时间是每日1次。

3、诺酮类药物

诺酮类药物亦属浓度依赖型药物，杀菌速度和血药浓度呈正比，作用迅速，较少产生耐药性。

大部分该类药物的PAE较长，且PAE与浓度值正相关，因此药物临床给药时间一般为每日1~2次。

4、大环内酯类药物

大环内酯类药物在体内的代谢情况差异较大，主要属时间依赖性药物，无法应用单一指标来评价药物疗效。

通常情况下，红霉素、t1/2在2h以下（包括2h），PAE也较短，故多采用间隔给药，每日3~4次；

而罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，由于其血药浓度可产生叠加的PAE，故建议采用单次给药方案，即每日1次。

5、抗真菌类药物

抗真菌类药物属时间依赖性药物，常用的包括时多烯类、氟胞嘧啶、唑类等。

其中，氟康唑t1/2在27~37h左右，AUC/MIC比值＞20，宜采用单次给药方案，即每日1次，口服可吸收完全；

氟胞嘧啶的给药时间为每日2~3次，给予途径宜静脉滴注，口服则需增加用药间隔，每次4次。

6、其他类抗菌药物

万古霉素属时间依赖性药物，由于其t1/2与PAE较长（t1/2为4~11h），故临床应用可酌情延长给药时间间隔，如每隔6h或12h给药1次，方式为静脉滴注；

克林霉素亦属时间依赖性药物，但其t1/2与PAE较长（t1/2为2.4~3h），故临床应用宜缩短给药时间间隔，每日3~4次[7]；

甲硝唑属浓度依赖性药物，其PAE较短，主张每日多次给药，一般口服每日3次，静脉给药每隔8h或12h，1次。

案例分析：

1、患者男性，54岁，行胆肠吻合术，术中可见腹腔脓液，取脓液送病原学培养，同时经验性给予亚胺培南/西司他丁1g，ivd，q12h抗感染治疗；

术后第2天患者体温最高39.7℃，血常规：

WBC18.1×

109·

L-1，N91%；

术后第4天患者一般情况无明显改善,仍有高热（最高39.2℃），复查血常规：

WBC17.3×

109·

L-1，N88%;

脓液培养结果：

产ESBL大肠埃希菌+++，对亚胺培南/西司他丁敏感。

临床医生困惑：

药物选择合理，为何抗感染疗效欠佳?

2、患者,男,67岁,已婚,身高168cm,体重82kg。

无明显诱因突发意识不清,于当地医院就诊,行头部CT检查示“左侧基底节区脑出血”,给予脱水对症治疗,为进一步诊治来本院,途中多次呕吐,门诊复查头部、肺部CT后以“左侧基底节区脑出血”为诊断收入院。

入院当日体温：

36.8℃,脉搏：

108次/min,呼吸：

22次/min,血压：

196/94mmHg。

昏迷,GCS：

1+1+4=6分。

肝肾功能未见明显异常。

头部CT示：

左侧基底节区可见大片状不规则高密度影像,左侧脑室明显受压,显示不清,中线结构明显右移。

平素健康,无烟酒嗜好,无药物、食物过敏史。

预防感染阶段：

入院当日给予患者营养神经,止血,降压,降颅压及相关对症治疗,行左侧基底节区颅内血肿清除术,于术前30min给予头孢曲松2g；

经验性抗感染治疗阶段：

术后第8天,患者夜间发热,达39.3℃,寒战,给予物理降温。

实验室检查：

WBC25.5×

109/L,N%81.7%,PLT235×

109/L,CRP198mg/L,穿刺脑脊液为血性液体,CSF-RBC3520/mm3,CSF-WBC80/mm3，脑脊液潘氏试验（+）,考虑术后并发脑室炎。

咳嗽,咳黄色痰,肺部CT示双肺下叶炎症改变。

立即采血,留取脑脊液及痰送检,并给与抗菌药物经验性治疗,美罗培南1g加入100ml0.9%氯化钠注射液,静脉滴注,q8h,待病原学结果回报后尽早转为目标性治疗。

目标性抗感染治疗阶段：

　术后第13天,患者神志清楚，WBC15.8×

109/L,N%83.6%,PLT227×

109/L,CRP121mg/L。

脑脊液为淡黄色,CSF-RBC105/mm3,CSF-WBC12/mm3,脑脊液潘氏试验（-）,近日仍持续发热,最高可达38.9℃。

脑脊液培养未见细菌生长,痰培养为铜绿假单胞菌：

美满霉素、左氧氟沙星、头孢他啶敏感；

氯霉素、四环素、替卡西林克拉维酸中介，其余未测定。

停止抗感染治疗分析：

患者入院后第27天,即目标治疗第14天,患者已恢复正常体温10d,测WBC9.6×

109/L,N%68.4%,PLT214×

109/L,CRP21mg/L。

痰培养未见细菌生长。

患者神志清,问答合理,无头痛头晕。

临床药师参与临床治疗过程,患者病情相当严重,最终治愈出院,在有效治疗的同时保护了患者的各脏器功能,减少了药物不良反应。

①结合患者病情制定合理的抗菌药物应用方案。

②在患者并发重症感染时,优化治疗方案。

③在目标性治疗阶段,依据药敏结果结合临床表现,选取最佳治疗药物。

④在停药决策上,经过足疗程的治疗及时停药，避免长时间用药导致的二重感染、细菌耐药、经济负担等不良后果。