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非寄养子女寄养子女

子女人数5047

精神分裂症05

精神缺陷04

病态人格29

神经官能症713

住精神病院或入狱一年以上211

正常395

㈡系谱分析法

目的：

①判断该病是否遗传病？

是什么遗传方式？

②辨别是单基因病？

多基因病？

染色体病？

③是否存在遗传异质性？

㈢双生子法

单卵双生（Monozygotictwin，MZ）：

遗传基础相同，表型极相似。

双卵双生（Dizygotictwin，DZ）遗传基础不相同，表型有较大差异。

●双生子法的遗传学意义：

通过比较MZ与DZ表型特征的一致性和不一致性（发病一致率），估计遗传和环境因素在表型发生中的各自作用程度。

发病一致率（%）：

双生子之一具有某种性状或疾病时，另一个也具有此性状或疾病。

同一疾病双生子对数

发病一致率（%）==×

100%

双生子（MZ或DZ）对数

如MZ发病一致率>

DZ发病一致率……提示该病遗传因素具有一定影响

如DZ发病一致率>

MZ发病一致率……提示该病环境因素起的作用较大

㈣疾病组分分析法

对病情比较复杂，发病原因尚未弄清的疾病，选取该病的某些典型性状或发病过程的关键环节（组分）分别进行专门的独立分析，从而判断遗传因素的作用。

例：

动脉粥样硬化

㈤伴随性状研究

如果某一疾病经常伴随另一由遗传决定的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有关。

●伴随性状产生的原因：

①　基因连锁　②　关联

五．遗传病概述

遗传病：

生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病，并按一定方式在上下代间传递。

㈠　遗传因素在疾病发生中的作用

1.环境因素起主要作用的疾病

如外伤、传染病、坏血病

2.遗传因素起主导作用的疾病

如染色体病、单基因病

3.遗传和环境因素共同起作用的疾病

如多基因病

㈡　遗传病的特征

1.垂直传递：

即遗传物质从上代传递给下代的遗传性

短指症

●表现出发病的家族性。

应区别于家族性疾病（有家族聚集现象的疾病）。

2.由遗传物质（染色体和基因）引起

●表现出发病的先天性。

应区别于先天性疾病（个体出生后即表现出来的疾病）。

3.生殖细胞或受精卵突变

生殖细胞突变：

遗传。

当代不产生效应，后代会产生效应。

突变频率高。

受精卵突变：

当代会产生效应。

体细胞突变：

不遗传。

六．遗传病的分类和发病率

1.单基因病：

由一个主要基因引起的疾病

2.多基因病：

由多对微效基因和环境因素引起的疾病

3.染色体病：

由染色体结构和数量异常引起的疾病

掌握：

●医学遗传学各种研究方法的作用和目的

●遗传病的概念、主要特征和分类

●体细胞突变与生殖细胞突变的主要区别

第二章染色体病

（ChromosomalDisease）

第一节人类染色体

一．人类染色体的数目和结构

人类体细胞染色体2n=46：

常染色体：

1~22号（44条），男女共有。

性染色体：

X、Y染色体

分类：

中央着丝粒染色体

亚中央着丝粒染色体

近端着丝粒染色体

二．人类的正常核型

核型（karyotype）：

一个体细胞中全部染色体的系统排列

核型表示：

染色体总数，性染色体组合（染色体异常情况）

46，XX；

46，XY；

47，XX，+21

●显带染色体

染色体带的标示：

①染色体号　　②臂号　　③区号　　④带号

例：

1P31（1号染色体短臂3区1带）；

14q12（14号染色体长臂1区2带）

第二节人类染色体畸变

染色体畸变导致遗传物质缺失、重复、重排

一．染色体的数目畸变

1.多倍体（polyploid）和多倍性（polyploidy）

多倍体：

体细胞染色体数目成倍增加的个体。

3n=694n=92

多倍体产生机理：

①双雄受精

②双雌受精

③核内复制

2.非整倍体（异倍体，aneuploid）和非整倍性（异倍性，aneuploidy）

非整倍体：

体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体

45，X

47，XX（XY），+21

48，XXYY

超二倍体：

如三体性：

47，XXX；

47，XX（XY），+21

亚二倍体：

如单体性：

45，X；

45，XY，-18

●非整倍体产生的机理：

①减数分裂染色体不分离

②减数分裂染色体丢失

3.嵌合体：

嵌合体：

由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体

46，XX/47，XX，+21

45，X/46，XX/47，XXX

●产生机理：

①受精卵卵裂染色体不分离

②受精卵卵裂染色体丢失

二．染色体的结构异常

染色体型畸变：

断裂发生在S期染色体复制以前

单体型畸变：

断裂发生在染色体复制后的晚S期和G2期

1.缺失（deletion，del）：

染色体臂的部分丢失

末端缺失：

46，XX，del

（1）（q21）

中间缺失：

46，XX，del

（1）（q21q23）

2.环状染色体（ringchromosome，r）

染色体臂发生两次断裂后，有着丝粒的断端相接成环。

46，XY，r

（2）（p21q31）

3.等臂染色体（isochronosome，i）

一条染色体的两臂在形态和遗传上相同，并借一或两个着丝粒连接在一起。

46，X，I（Xq）

4.倒位（inversion，inv）

某一染色体中间片段发生两次断裂后，中间断片倒转180重接。

46，XY，inv

（2）（p21q31）

5.易位（translocation，t）

一条染色体的断片接到另一条染色体上（发生在非同源染色体）。

⑴单方易位（转位）

⑵相互易位（平衡易位）

两条非同源染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接。

46，XY，t（2；

5）（q21；

q31）

⑶罗伯逊易位（罗氏易位，着丝粒融合）

两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体。

45，XX，t（14q21q）

6.双着丝粒染色体（dicentricchromosome，dic）

两条染色体分别断裂后，具着丝粒的两个片段相接形成一条具有两个着丝粒的染色体。

46，X，del（Y）（q21）

7.插入（insertion，ins）

一条染色体的某一中间片段插入到另一条染色体中。

正位插入：

插入区段顺序与原来相同

倒位插入：

手稿区段倒转180反向插入

46，XY，DIRINS（5；

2）（p14，q22q32）

8.重复（duplication，dup）

一染色体某一区段含两份或两份以上（发生在两条同源染色体或两条姐妹染色体上。

）

46，XX，dup

（2）（q22q32）

三．姐妹染色单体交换（sisterchromatidexchange，SCE）

是一种敏感的遗传学指标，可以检测环境诱变剂、化学药物、病毒、肿瘤等因素对遗传物质的影响。

第三节染色体畸变综合征

染色体畸变综合症（染色体病）：

先天性的染色体数目或结构异常所引起的疾病。

●共有表型：

智力低下，发育迟缓

一．常染色体病

共有表型：

①　智力低下（先天性、非进行性）

②　生长发育迟缓

③　先天性心脏病

④　皮纹改变：

通贯手、atd角增大、弓形纹多………

⑤　五官、四肢畸形

㈠　三体综合症

1.先天愚型（21三体、Down’s综合症）

●主要临床表现：

智力低下，生长发育迟缓，特殊面容、皮纹。

核型：

47，XX（XY），+21………………95%

嵌合型（46/47，+21）

易位型………………5%

母亲的卵子形成过程中21号染色体不分离。

嵌合型：

受精卵卵裂中有的细胞21号染色体不分离。

13三体（Edward’s综合症）

核型：

47，XX（XY），+13……………………80%

（高龄孕妇减数分裂中13号染色体不分离）

嵌合型（46/47，+13）

易位型：

多为罗伯逊易位……………20%

如t（13q14q）；

t（13q13q）

3.18三体（Edward’s综合症）

47，XX（XY），+18……………80%

易位型、嵌合型…………………20%

㈡单体及部分单体综合症

常染色体单体性致死（死胎、流产）

5p-综合症

46，XX（XY），del（5）（p15）

二．性染色体异常综合症

㈠　性染色体与性别决定

1.性别决定

2.X染色体与X染色质

Lyon假说：

①女性的两条X染色体中，只有一条有活性，另一条无活性，并在间期形成X染色质。

●X染色体数=X染色质数+1

②失活的X染色体可随机地来自父亲或母亲，但一旦在胚胎早期细胞中决定以后，将延续于这个细胞的后裔中。

抗血友病球蛋白与血友病A

㈡　性染色体病

性发育不全或两性畸形，有的患者只表现为生殖能力差，原发性闭经，智力稍差等。

1.Turner综合症（性腺发育不全）

部分为45，X/46，XX

产生机理：

母亲卵子形成过程中X染色体不分离

2.Klinefelter综合症（先天性睾丸发育不全）

47，XXY80%

双亲的配子形成过程中性染色体不分离

嵌合型：

46，XX/47，XYY

46，XY/47，XXY

46，XX？

46，XY

3.XYY综合症

47，XYY

少数46，XY/47，XYY

4.X三体综合症

47，XXX

5.脆性X染色体综合症

脆性部位（fragilesite）：

在染色体的某一特定部位上恒定地出现裂隙和趋向于断裂的部位，是可遗传的特征。

脆性X染色体（fragileX，fraX）：

具有脆性部位的X染色体。

X染色体的脆性部位在Xq27~28。

●脆性X染色体综合症特点：

①中度~重度智力低下

②语言障碍

③特殊体征：

长脸、招风耳、大睾丸

发病机理：

FMR-1基因：

与CGG区有关（CGG）n

第四章单基因病

单基因病：

由某一等位基因突变所引起的疾病。

第一节单基因病的遗传方式

遗传方式：

常染色体显性遗传

隐性遗传

性染色体：

X连锁显性遗传

X连锁隐性遗传

Y连锁遗传

从性遗传

限性遗传

一．单基因病的遗传方式

㈠常染色体显性遗传（AutosomalDominantinheritance，AD）

如某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AD。

1.完全显性（completedominance）

●完全显性：

杂合子的表现型与显性纯合子相同。

例一：

例二：

家族性多发性结肠息肉症

●常染色体显性遗传病的系谱特点：

①　患者双亲之一有病，多为杂合子。

②　男女发病机会均等

③　连续遗传

2.　不完全显性（incompletedominance）（半显性、中间型遗传）

●　不完全显性：

杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。

显性纯合子　　　　杂合子　　　　　　隐性纯合子

（AA）　　　　（Aa）　　　　　　　（aa）

病情重　　　　　病情轻　　　　　　　正常

例一：

β-地中海贫血

例二：

软骨发育不全

3.　共显性（co-dominance）

●　共显性：

杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分，两者的作用者同时得以表现。

ABO血型

IA、IB、I…………复等位基因

●　复等位基因：

在群体中，同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因。

IAgene→A抗原IAi、IAIA→A型

IBgene→B抗原IBi、IBIB→B型

igene→无抗原ii→O型

IA、IBgene→A、B抗原型IAIB→AB型

如A型（IAi）×

B型（IBi）→？

孩子

4.不规则显性（irregulardominance）

●　不规则显性：

带致病基因的杂合子在不同的条件下，可以表现正常或表现为不同的表现型。

多指（趾）

●　带有显性致病基因而表现正常的杂合子个体不外显（钝挫型）

不外显个体不完全外显（外显率偏低）

（钝挫型）

●　外显率：

一定基因型个体所形成的相应表现型的比率

相应表现型个体（多指）

基因型个体（Aa）×

100%

●　不同表现度：

同一基因型的不同个体性状表现程度的差异。

成骨不全

轻：

蓝色巩膜

重：

蓝色巩膜、多发骨折

较重：

蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明

●　不规则显性的原因：

环境因素

　　遗传背景：

修饰基因（增强基因、减弱基因）

5.延迟显性（delayeddominance）

延迟显性：

带显性致病基因的杂合子在个体发育的较晚时期，显性基因的作用才表现出来。

Huntington’s舞蹈病（慢性进行性舞蹈病）

遗传性痉挛性（小脑性）共济失调

总结区别：

●完全显性、不完全显性、共显性、不规则显性、延迟显性

●不完全外显（外显不全）、不外显、完全外显、表现度

㈡常染色体隐性遗传（AutosomalRecessive，AR）

某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AR。

白化病

先天聋哑

●常染色体隐性遗传病的系谱特点：

①患者的双亲无病，为携带者

②男女发病机会均等

③散发

㈢X连锁隐性遗传（X-linkedRecessiveinheritance，XR）

某种性状或疾病受X染色体上的隐性基因所控制，其遗传方式为XR。

红绿色肓

设：

色肓基因—Xb正常基因—XB

XBXBXBXbXbXbXBYXbY

正常携带者患者正常患者

正常男性（XBY）女性携带者（XBXb）？

●交叉遗传：

男性X染色体上的致病基因只能来自母亲，也必然会传给女儿。

血友病

●XR遗传病系谱特点：

①多为男性患者，患者双亲无病

②交叉遗传

㈣X连锁显性遗传（X-linkedDominantinheritance，XD）

某种性状或疾病受X染色体上的显性基因所控制，其遗传方式为XD。

抗维生素D性佝偻病

●XD遗传病系谱特点：

①患者双亲之一有病，多为男性患者

②连续遗传

③交叉遗传（男性患者的女儿全发病）

㈤Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）（限雄遗传）

㈥从性遗传（sex-influrencedinheritance）

从性遗传：

位于常染色体上的一类基因，基因的效应随着个体性别的不同而有差异（即杂合子的表型在不同性别个体中有不同）。

原发性血色病

遗传性斑秃

杂合子Dd：

男性表现斑秃，女性不表现（纯合子DD才表现）

㈦限性遗传（sex-limitedinheritance）

限性遗传：

常染色体或性染色体上的一类基因，由于性别限制，只在一种性别中表达。

即男性表达，女性不表达。

或反之。

青春期早熟症

二．两种单基因性状或疾病的自由组合

●两对基因位于不同对的染色体上——用自由组合律分析

一个并指（AD）女人与一色肓（XR）男患者结婚，生了一个正常的儿子，他们再生第二个孩子是并指或色肓的机会多大？

三．两种单基因性状或疾病的连锁互换

●两对基因位于同一对染色体上——用连锁互换律分析

已知ABO血型基因与甲髌综合症基因连锁在同一染色体上。

一个A型血甲髌综合症的女性与一B型血的正常男子结婚。

问：

①能否生一个正常的A型血孩子？

②会否生出一个O型血甲髌综合症患儿？

四．遗传异质性（heterogeneity）

遗传异质性：

表型或临床症状相同（相似），但遗传基础（基因型）不同的现象。

视网膜色素变性

第二节基因突变致蛋白质合成异常

分子病：

由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病

血红蛋白病（Hemoglobinpathy）

血红蛋白（Hemoglobin—Hb）

一．正常Hb的组成、结构及遗传控制

1．Hb的分子结构

结合蛋白：

血红素（Heme）+珠蛋白（globin）

一条肽链+一分子血红素Hb单体

4个血红蛋白单体球形四聚体（Hb）

2．Hb种类

分两大类：

α链（类α链）：

α、ζ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄141个氨基酸组成

β链（类β链）：

β、δ、ε、γ（Gγ、Aγ）┄┄┄┄┄146个氨基酸组成

3．Hb类型：

成人Hb：

HbAα2β297~98%

HbAα2δ22~3%

HbF<

1%

胎儿Hb：

HbFα2γ2

胚胎Hb：

HbGowerIζ2ε2

（妊娠12周内）HbGowerIIα2ε2

HbGowerIIIζ2γ2

4．人类珠蛋白基因结构和表达

两类：

类α珠蛋白基因簇

类β珠蛋白基因簇

●Hb发育演变与遗传控制的特点：

⑴胚胎早期先合成ζ和ε→HbGowerI

同时或稍后合成α和γ→HbGowerII、HbPortland

⑵12周时ζ和ε逐渐消失，γ链迅速增加，β链开始合成，HbF为主。

⑶妊娠末期和出生不久，γ链迅速降低，β链迅速增加，HbA为主。

二．Hb病的分类和分子基础

异常Hb病：

基因突变导致珠蛋白结构改变

地中海贫血：

基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常

㈠异常Hb病

1．异常Hb的分子基础

⑴单个碱基的替代（90%）

①错义突变：

编码氨基酸的密码子编码另一氨基酸的密码子

②无义突变：

编码氨基酸的密码子终止密码

③终止密码突变：

终止密码编码另一氨基酸的密码子

⑵移码突变：

增加或减少一或多个碱基对

⑶整码突变：

增加或减少一或多个密码子

⑷融合基因：

由两个不同的基因联接而成

2．异常Hb的类型

⑴分子外部的氨基酸替代

镰形细胞贫血症（HbS）

遗传基础：

β6GAA（谷氨酸）→GUA（缬氨酸）

HbAHbA正常

HbAHbs杂合子表型正常或轻度镰形细胞性状

HbsHbs隐性纯合子表现为镰形细胞贫血症

临床症状：

严重的慢性溶血性贫血，患者多在成年期死亡

诊断：

①血涂片“镰形试验”阳性

②电泳：

有一“S”区带

⑵分子内部的氨基酸替代

不稳定Hb（uHb）病

Hb肽链上的氨基酸被替代后，使Hb分子构型改变，导致Hb变性沉淀，形成享氏小体（Heinz）。

杂合子（uHb/HbA）常因感染或服用氧化性药物而诱发病。

㈡地中海贫血（地贫）（Thalasemias-Thal）

α地中海贫血：

α链合成不足或缺陷

β地中海贫血：

β链合成不足或缺陷

1．α地中海贫血（α地贫）

正常人：

α2α1/α2α1（αα/αα）

⑴α地贫的类型：

α地1（αn地贫）：

纯合子（一/一）；

杂合子（一/αα）

α地2（αn地贫）：

纯合子（-α/-α）；

杂合子（-α/αα）

双重杂合子：

（--/-α）

⑵α地贫的临床类型：

①HbBart’Hb胎儿水肿综合症

4个α基因受累，为α地1纯合子（--/--）

临床表现：

胎儿水肿，死胎或新生儿死亡。

Hb特点：

无HbF、A、A2，80%为HbBart’s（γ4）

②HbH病

3个α基因受累，为双重杂合子（--/-α）

中度贫血，脾大。

HbA↓、A2↓，HbH（β4）占5~30%，少量为HbBart’s。

③轻型α地贫

2个α基因受累，为α地1杂合子（--/αα）或地2纯合子（-α/-α）

轻度低色素性小细胞血象

④静止型α地贫

1个α基因受累，患者为α地2杂合子（-α/αα）

⑶地贫的分子遗传基础（自学）

2．β地中海贫血（β地贫）

●主要特点：

HbA↓，HbF↑，HbA2↑。

●分类：

①按临床症状分类：

重型贫血：

严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容。

轻型贫血：

轻度贫血，黄疸，脾大，低色素。

中间型：

为变异型的纯合子或双重杂合子，介于重型和轻型之间。

②据β肽链受抑制情况分类：

β¨

地贫：

完全不能合成β链

β+地贫：

能合成部分β链（约5~30%）

δβ地贫：

δ、β链全合成同时受抑制

●几种主要地贫的Hb特点：

类型纯合子杂合子

地贫重型地贫：

无HbA，基本为HbF轻型地贫：

HbA2↑

β+地贫重型地贫：

HbA↓，HbF↑型地贫：

HbA2↑，有约50%HbF↑

δβ地贫重型地贫：

无HbA、A2，100%为HbF轻型地贫：

HbA2正常，5~20%HbF

●β地贫的分子遗传基础（自学）

第三节基因突变致酶合成异常

遗传性酶病：

（遗传性代谢病、先天性代谢缺陷）：

基因突变导致酶缺陷所引起的疾病。

一．酶活性降