拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者换用与加用阿德福韦疗效比较Word文档下载推荐.docx

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【通讯作者】唐尧，男，主任药师，：

8

AdefoviraloneorinbinationwithlamivudineinpatientswithlamivudineresistantchronichepatitisB:

AMetaanalysis

ChengKai,XuTing,HuHaibo,TangYao*

DepartmentofPharmacy,HuaxiHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China

【Abstract】Objective:

ToparetheeffectivenessofadefoviraloneorinbinationwithlamivudineinpatientswithlamivudineresistantchronichepatitisB.Methods:

WesearchedTheCochraneLibrary,PubMed,CBMdisc,andKI.Twoauthorscollecteddataincludedrandomizedcontrolledtrialsthatmettheinclusionandexclusioncriteria,evaluatedthequalityofthosetrialsandperformedthemeta-analysisbyRevMan5.0.Results:

16studiesinvolving1083participantswereincluded,theresultsshowedthat:

⑴AddingadefovirtolamivudinewasmoreeffectivethanswichingtoadefovirdirectlyinHBeAgseroconversion、HBeAgloss、HBV-DNA、ALT;

⑵Addingadefovirtolamivudinewasmoreeffectivethanswichingtoadefovirafter1～3monthsadefovirinbinationwithlamivudineinHBeAgloss、HBV-DNAandALT,buttherewasnotsignificantdiffenerceinHBeAgseroconversion.Conclusions:

ThecurrentevidenceshowsadefovirinbinationwithlamivudineismoreeffectivethanadefoviraloneinpatientswithlamivudineresistantchronichepatitisB.Morehighqualityclinicaltrialsareexpectedforfurtherstudy.

【Keywords】adefovir；

lamivudine；

chronichepatitisB（CHB）;

metaanalysis

慢性乙型病毒性肝炎系乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。

全世界有20亿人感染乙型肝炎病毒，约有3.5亿人为现症慢性乙型病毒性肝炎（chronichepatitisB,CHB）患者，其中15%～40%的慢性乙型病毒性肝炎患者有发生肝硬化、肝癌的趋势，严重威胁着人类的健康[1]。

CHB迄今尚无特效治疗方法，现有治疗方式主要目的是促进HBeAg/抗HBe抗体血清转换、控制乙肝病毒（HBV-DNA）载量、维持患者肝功能正常。

常用抗病毒药物包括干扰素与核苷类药物，两者各具优势及局限性。

干扰素（IFN）为广谱抗病毒药，作用于蛋白质合成阶段，同时可刺激抗体生成、调节免疫应答[2]，多途径的抑制乙肝病毒，具有疗程相对较短、耐药性低的特点。

但由于干扰素高昂的价格、显著的不良反应，及需要皮下注射，限制了其在临床的应用。

核苷类药物主要包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦（Adefovir，ADV）、恩替卡韦（Entecavir，ENT）。

拉米夫定为第一个核苷类抗HBV药物，通过抑制病毒的逆转录酶，起到较强的HBV抑制作用[3]，具有费用低、不良反应轻的特点，但由于其耐药性1年高达20%，5年高达50%[4]，发生耐药的患者须换用或加用其他药物，临床中以加用或换用阿德福韦多见。

阿德福韦是腺苷磷酸盐的核苷类似物，能抑制HBV逆转录酶和DNA多聚酶的活性，耐药性2年仅为3%[4]，显著低于拉米夫定。

目前已有许多临床研究报告了阿德福韦加用与换用于拉米夫定耐药CHB患者的疗效比较，但尚缺乏高质量证据，因此本研究拟对这些研究进行全面系统的评价，比较加用与换用两种治疗方式的有效性和安全性。

1.资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1研究类型随机对照试验（randomizedcontrolledtrails，RCT），无论是否采用盲法。

排除动物试验及体外试验。

1.1.2研究对象纳入标准：

①年龄18～65岁，性别不限；

②有慢性HBV感染史，HBsAg阳性6个月以上，HBeAg阳性或阴性；

③已接受至少6个月的LAM治疗，HBV-DNA曾转阴（≤103），但目前已由阴转阳（≥105）或经实验室检查证实出现YMDD变异。

排除标准：

①合并HIV或其他肝炎病毒重叠感染、其他肝脏疾病，如酒精性、自身免疫性肝病；

②合用干扰素或其他抗HBV药物；

③肾功能不全患者；

④妊娠或哺乳期妇女。

1.1.3干预措施试验组为阿德福韦联用拉米夫定（LAM+ADV），对照组为阿德福韦单用（ADV），包括拉米夫定耐药后直接换用阿德福韦（LAM耐药→ADV）及1~3月两药联用后换用阿德福韦（LAM耐药→LAM+ADV→ADV）。

1.1.4结局指标对患者进行1年的治疗及随访，主要指标：

HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率（HBV-DNA≤103为阴转）；

次要指标：

ALT（丙氨酸氨基转移酶）复常率、不良反应。

1.2文献检索

计算机检索Cochrane图书馆（2009年第4期），PubMed（1978～2009.10），中国期刊全文数据库KI（1980～2009.10）,中国生物医学文献数据库CBMdice（1978～2009.10）。

检索词：

adefovir、lamivudine、3TC、hepatitisB、randomizedcontrolled、阿德福韦、贺维力、代丁、名正、拉米夫定、贺普丁、乙型肝炎、随机对照。

1.3文献筛选、质量评价与数据提取

由两名研究者独立筛选文献。

首先阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步查阅全文，以确定是否真正符合纳入标准。

文献质量评价按Cochrane系统评价手册5.0.0版[5]关于RCT的质量评价标准进行。

数据提取使用自拟资料提取表，内容包括：

①试验的一般情况：

研究者，病例数，干预措施，两组患者的基线情况，结局指标。

②研究质量：

随机方法，分配隐藏，盲法，失访/退出情况。

在质量评价和数据提取过程中，两名研究者交叉核对，若有不同意见与第三方讨论解决。

1.4统计分析方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行Meta分析。

首先，对纳入研究进行异质性检验，若各研究同质性好（P>

0.10，I2＜50%），则采用固定效应模型；

若存在异质性（P≤0.10，I2≥50%），则应考察异质性的来源，去除异质性；

若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行Meta分析；

若各研究间存在明显临床异质性，不能合并，则采用描述性分析。

本研究收集相关试验的的计数资料，计算相对危险度（Relativerisk，RR）及其95%的可信区间（Confidenceinterval，CL）。

2.结果

2.1检索结果和质量评价

2.1.1检索结果及文献特征根据检索策略共检出相关文献230篇，其中Cochrane图书馆33篇，PubMed54篇，KI103篇，CBMdice140篇。

经阅读文题和摘要后，28篇文献符合初选标准。

进一步阅读全文，6篇排除随机方法不正确，3篇纳入患者非LAM耐药，3篇结局指标观察时间不足1年，最终纳入16篇RCT（表1），患者1083例，中文文献14篇，英文文献2篇。

试验组均为ADV与LAM联用，对照组中9篇为直接换为单用ADV，8篇为经联用1-3月ADV和LAM的过渡后，换为单用ADV，其中1篇包括了这两种治疗方式的比较。

用药剂量ADV均为10mg/d，LAM均为100mg/d。

14篇文献比较了基线相似性，2篇文献[11,12]仅列出患者纳入标准，未对两组患者进行基线比较。

干预措施

研究

病例数

治疗组

对照组

基线相似性

结局指标

（T/C）

程全红.2009[6]

40/40

ADV+LAM

ADV

是

①②③④

吴杭源.2009[7]

24/24

②③

陈小萍.2008[8]

34/34

赵艳.2008[9]

53/53

②③④

杨璞叶.2008[10]

73/73

X红.2007[11]

30/30

未比较

移军.2007[12]

29/32

③④

Koskinas.2005[13]

23/26

④

Peters.2004[14]

19/18

ADV+LAM（3月）→ADV

罗丕丹.2009[15]

21/21

ADV+LAM（2月）→ADV

王素平.2009[16]

33/33

罗湘蓉.2009[17]

23/21

孙建民.2008[18]

20/20

ADV+LAM（1月）→ADV

肖扬.2008[19]

54/61

谭英.2008[20]

24/19

赵松林.2008[21]

15/15

③

表1纳入研究的特征（CharactersofincludingRCT）

T/C：

试验组/对照组

①HBeAg转换率；

②HBeAg转阴率；

③HBV-DNA转阴率；

④ALT复常率

2.1.2方法学及质量评价本研究纳入的16篇RCT中，质量评价B级2篇，C级14篇（表2）。

16篇RCT仅1篇提及随机方法为分层随机，其余均只提及随机而未描述具体方法。

由于乙肝治疗疗程较长，且纳入研究为联用药物与单药比较，单药组需要大量空白安慰剂，使得多数试验未实施盲法，在一定程度上增加了选择性报道偏倚的风险。

仅1篇报道[7]出现1例患者发生重症肝炎而退出试验。

表2纳入研究质量评价（QualitysofincludingRCTs）

随机方法

分配隐藏

盲法

失访/退出

质量等级

不清楚

否

无

C

1例退出

B

分层随机

2.2Meta分析结果

2.2.1LAM耐药后加用ADV与直接换用ADV的比较9篇文献[6-14]报告了LAM耐药后加用ADV与直接换用ADV的比较，纳入患者655例（治疗组325例，对照组330例），质量评价2个B级，7个C级。

分析结果显示（图1）：

①HBeAg转换率：

3篇文献[6,8,10]对HBeAg转换率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.35，I2=5%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（27/116VS11/116，[RR=2.45，P=0.006，95%CL：

1.29～4.67]）；

②HBeAg转阴率：

6篇文献[6-11]对HBeAg转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.25，I2=25%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（47/196VS28/195，[RR=1.93，P=0.02，95%CL：

1.18～3.17]）；

③HBV-DNA转阴率：

7篇文献[6-12]对HBV-DNA转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.48，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（227/283VS179/286，[RR=1.28，P<

0.00001，95%CL：

1.15～1.43]）；

④ALT复常率：

8篇文献[6,8-14]对ALT复常率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.43，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（241/301VS215/306，[RR=1.14，P=0.003，95%CL：

1.05～1.25]）；

⑤不良反应：

无严重不良反应报告,仅杨璞叶[10]报告对照组出现头痛、恶心1例。

图1LAM耐药后加用ADV与直接换用ADV比较的Meta分析

2.2.2LAM耐药后加用ADV与联用LAM和ADV1～3个月后换用ADV的比较8篇文献[7,15-21]报告了LAM耐药后加用ADV与联用LAM和ADV1～3个月后换用ADV的比较，纳入患者428例（治疗组214例，对照组214例），质量评价C级8篇。

分析结果显示（图2）：

3篇文献[17,18,20]对HBeAg转换率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较无统计学意义，（11/63VS4/57，[RR=2.52，P=0.10，95%CL：

0.84～7.53]）；

5篇文献[7,15,17,18,20]对HBeAg转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.90，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（24/108VS12/102，[RR=1.91，P=0.04，95%CL：

1.02～3.60]）；

8篇文献[7,15-21]对HBV-DNA转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.27，I2=21%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（140/214VS104/214，[RR=1.31，P=0.0003，95%CL：

1.13～1.52]）；

6篇文献[15-20]对ALT复常率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（131/175VS108/175，[RR=1.21，P=0.009，95%CL：

1.05～1.40]）；

无严重不良反应报告，仅罗湘蓉[17]报告试验组和对照组各出现明显耳鸣1例，王素平[16]报告对照组头痛1例。

图2LAM耐药后加用ADV与联用LAM和ADV1～3个月后换用ADV比较的Meta分析

3.讨论

乙型病毒性肝炎是肝硬化患病人群的最主要因素，是导致肝功受损和肝功能衰竭的主要病因。

因此，对有病毒复制的肝硬化患者的治疗，除了抗肝纤维化的药物外，有效的抗病毒治疗相当重要。

第一个核苷类抗病毒药物拉米夫定的上市，曾成为众多患者的福音，但随着拉米夫定耐药率升高，许多耐药的患者不得不选择其他抗病毒药物进行治疗。

目前，相关研究已证实阿德福韦与拉米夫定无交叉耐药[22]，我们的研究针对拉米夫定耐药患者加用和换用阿德福韦治疗做了一个对比分析，结果显示：

①加用ADV与直接换用ADV的比较，在HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率四个方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效；

②加用ADV与联用LAM和ADV1～3个月过渡后换用ADV的比较，在HBeAg转换率方面，试验组显示出优于对照组的疗效，但受制于样本量不足的原因，两组比较尚未达到统计学的差异。

在HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效。

两种给药方法均未发现严重不良反应。

因此，我们认为无论是直接还是通过联用药物过渡后加用阿德福韦，对于拉米夫定耐药的患者，均可以更好的控制乙肝病毒，减轻病毒对肝脏的损害。

本系统评价的局限性在于纳入的16个RCT方法学质量较低，部分研究未具体描述随机方法，由于乙肝治疗疗程较长，且纳入研究为联用药物与单药比较，单药组需要大量空白安慰剂，给盲法的实施造成了一定困难。

同时，我们的研究只观察了用药1年的变化，对于CHB患者，尚需要更长的治疗时间来促使HBeAg的血清学转换，对于CHB伴肝硬化患者更是需要终身抗病毒治疗，因此，建议相关研究延长试验的观察期，以明确长期联合治疗的有效性、安全性及长期治疗后有无耐药的发生。

期待更多高质量、大样本的RCT对拉米夫定耐药患者的治疗方式进行深入探讨。

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