英国发布新黑色素瘤诊治指南Word下载.docx
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2015年报道了COMBI-d的研究，即dabrafenib加trametinib（曲美替尼）对dabrafenib的对照研究，研究结果显示有效率达70%以上，而且PFS大大延长；
该研究也证实对于BRAF突变的患者，可以首选dabrafenib联合trametini。
因此，单药使用的几率越来越小，不但是因为有效率、PFS和OS等延长，此外，这种联合导致治疗带来的副作用也明显的降低了，这在过去的化疗年代是不太容易想象的，当时普遍认为，两药联合使用会使副作用增加。
但是在分子靶向治疗的年代，在黑色素瘤治疗领域联合之后的副作用减轻了。
未来，在BRAF突变的肿瘤中，联合治疗肯定会是更多的应用方式。
3、溶瘤病毒的研究进展
溶瘤病毒的研究在2014年已经开始报道，T-Vec是FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。
今年的主要进展是T-Vec联合PD-1抗体治疗黑色素瘤也取得了非常不错的结果。
溶瘤病毒诱导的是一个全身的免疫反应，PD-1去掉了限制抗免疫反应的刹车，这样的一种联合不管是从理论还是实践上可能会更加合理，未来，这一方面还会有更多的研究。
4、黑色素瘤的药物治疗研究转向联合
今年值得重视的是很多研究开始转向联合，如PD-1单抗联合靶向治疗，如BRAF突变的患者，PD-1单抗联合dabrafenib加trametinib，这样的研究，目前正在如火如荼的进行中，我们也非常期待结果的呈现。
我希望我们中国的PD-1研究能够尽快的开始，也希有机会把我们亚洲的黑色素瘤的结果尽快呈现于世。
一个遗憾事情是，在2015年，国外报道了有关黏膜黑色素瘤的相关研究。
亚洲人的黏膜黑色素瘤占25%，而欧美人的黏膜黑色素瘤仅占1%，但是因为我们没有PD-1的临床研究，这项结果的由国外的专家学者报道出来，对我们来说是一大遗憾。
因此，我们非常希望能够尽快开始中国的或者亚洲黑色素瘤的PD-1治疗研究。
目前，国际上另一个比较重要的研究是，对于BRAF突变的患者，应该先用dabrafenib加trametinib还是先用PD-1，或者先用PD-1加伊匹？
针对这样的研究已在进行中，我们期待结果的报道。
总之，2015年黑色素瘤研究取得了很多新的进展和突破，对于从事黑色素瘤治疗的临床医生来说，这都是一些振奋人心的消息，这些研究将加强医生手中治疗黑色素瘤这个顽敌的武器，未来我们也将有更多机会让黑色素瘤患者得到长期的生存，生活质量获益。
ESMO2015指南：
黑色素瘤的诊断、治疗与随访
以证据为基础的ESMO临床实践指南致力于为医疗工作者提供标准的治疗推荐，2015最新黑色素瘤指南出炉。
恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率3~5/100000人年，而北欧国家为12~25/100000/年。
遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。
UV是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少UV暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。
诊断
要点
a.根据全层皮肤切除活检，报告至少要包括：
类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1有丝分裂率、是否存在溃疡/切缘退缩/切缘肿瘤浸润。
b.体检关注：
其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移；
低危pT1a者无需更多检查，高危者推荐影像学检查以分期。
可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定：
不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。
很多黑色素瘤诊断时都小于5毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。
有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。
最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。
组织学报告应按照AJCC分类进行，包括如下内容：
最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足1毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。
组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。
偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。
表浅扩散型和结节型黑色素瘤BRAF和NRAS突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在c-Kit突变。
进展期黑色素瘤（不可切除III或IV期，可切除IIc和IIIb–IIIc高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。
如果无BRAF突变，应检测NRAS和c-kit突变。
无转移肿瘤不推荐基因突变检查。
突变检查必需在认证机构进行。
分期与风险评估
体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。
低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。
高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域LN转移），如果pT分期>
pT3a，推荐手术治疗前行CT或PET检查并进行前哨淋巴结活检。
新修订的AJCC分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期（表1）。
表1AJCC分类系统
T分类
厚度（毫米）
溃疡/有丝分裂
T1
≤1.0
a：
无溃疡且有丝分裂<
1/mm²
b：
溃疡或有丝分裂≥1/mm²
T2
1.01–2.0
无溃疡
有溃疡
T3
2.01–4.0
T4
>
4.0
N分类
转移淋巴结数量
转移淋巴结大小
N0
0
N/A
N1
1
微转移
肉眼转移
N2
2-3
c：
过渡性转移，或转移淋巴结卫星灶
N3
≥4或融合或过渡性转移或转移淋巴结卫星灶
M分类
位置
血清乳酸脱氢酶
M0
没有远处转移
M1a
远处的皮肤、皮下或淋巴结转移
正常
M1b
肺转移
M1c
其它内脏转移/任何远处转移
正常/升高
局限性疾病的治疗
a.保证足够切缘：
原位黑色素瘤0.5cm，肿瘤厚度达2mm则至少1cm，如厚度＞2mm则推荐切缘2cm。
b.前哨LN活检：
厚度＞1mm或有溃疡；
pT1b且厚度>
0.75mm。
c.可切除的III期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗：
区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益，IIIb及以上鼓励参与试验。
d.手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。
1.手术切除
原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为0.5厘米，如果肿瘤厚度达2毫米则切缘应至少1厘米，如果肿瘤厚度超过2厘米则推荐切缘2厘米。
对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。
不常规推荐区域性LNs择期淋巴结切除或是放疗。
肿瘤厚度超过1毫米时应行前哨LN活检，如果厚度超过0.75并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。
如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响。
前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。
2.辅助治疗
许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C期）或LN完全切除（III期）黑色素瘤的作用。
许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。
一项meta分析中纳入了14项随机对照试验，共8122例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。
聚乙二醇IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC启动了大型前瞻随机试验研究PegIFN-α-2b在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访7.6年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN治疗改善RFS、DMFS和OS，对于III–N1a期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐PegIFNα-2b治疗。
对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量IFN-α-2b已获批治疗此种情况。
一项meta分析IFNs用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量IFN有效性较低、中剂量干扰素提高。
3.免疫治疗
Ipilimumab是一种单克隆抗体，通过阻滞CTLA4活化T淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善N1b及以上分期的RFS。
诱导治疗阶段易普利姆玛每3周一次，10mg/kg，共4次，然后每3个月1次，共3年。
长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。
需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。
4.其他
辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素2、肿瘤疫苗、免疫化疗和BRAF抑制剂都尚在试验中。
BRAF抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。
如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：
恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶R1切除或巨块型肿瘤切除后。
一项前瞻性随机试验已证实LN切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对RFS和OS无影响。
治疗决定应由多学科讨论后决定。
5.孤立的区域性LN转移的治疗
对于孤立的区域性LN转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。
高危情况下如多个巨块型LN转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对RFS和OS无影响。
在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括PET、CT或MRI检查以除外远处转移。
对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗（T-Vec），但主要为临床试验。
手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的，推荐用于实质器官单个转移灶，如中枢神经系统。
不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者，可行马法兰和/肿瘤坏死因子α灌注，此外还可采用放疗、电化学疗法或是T-Vec进行病灶治疗。
转移性黑色素瘤的治疗（IV期）
a.转移性疾病患者：
检测BRAFV600突变，转移灶为优选组织。
b.一、二线治疗：
包括抗PD1抗体、抗CTLA4抗体，适用所有患者，BRAF/MEK抑制剂用于BRAF突变患者。
c.患者不能参加试验也无法获得新药治疗：
细胞毒药物治疗如DTIC或替莫唑胺有一定治疗活性。
转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。
合理的方法包括抗PD1治疗；
对有BRAF突变者联合BRAF和MEK抑制剂治疗，二者联合治疗反应率可高达70%，且反应迅速，使有症状的患者迅速控制症状，无进展生存（PFS）12月；
抗PD1治疗反应率比较低，但有反应者通常可持续存在。
免疫治疗和激酶抑制剂是全身治疗的基石，化疗用作二线治疗或是桥接治疗。
免疫治疗是采用抗体与T细胞活化节点抑制剂结合，现已证实其有效性，CTLA-4阻滞剂如易普利姆玛，抗PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab，还有BRAF选择性抑制剂如维罗非尼、encorafenib和dabrafenib（与MEK抑制剂联合应用或单独应用），都已证实明确的抗肿瘤活性。
应对肿瘤组织（转移部位优先）检查是否存在BRAF突变，如果阴性则检测NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。
一项II期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带NRAS突变者可能会获益于MEK激酶抑制剂治疗。
PDL-1表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗PD1治疗中获益，但并不足以排除抗PD1治疗。
BRAF野生型者易普利姆玛可使生存获益，目前已作为标准治疗。
最近研究显示抗PD1抗体与易普利姆玛治疗相比，BRAF野生型疾病中抗PD1抗体是优选一线治疗。
抗PD1治疗对BRAF突变者也有疗效，推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。
一项研究中比较BRAF突变患者，抗PD1抗体nivolumab和达卡巴嗪的疗效，结果显示nivolumab组1年生存72.9%，而达卡巴嗪组只有42.1%。
Nivolumab和pembrolizumab安全性良好。
最常见的副作用包括疲劳、瘙痒和恶心。
在易普利姆玛治疗进展后，Nivolumab和pembrolizumab治疗优于化疗，不但延长PFS且治疗反应率更高。
一项研究中采用Pembrolizumab（10mg/kg）每2或3周一次治疗，与易普利姆玛比较，pembrolizumab组的6个月PFS∼47%，与剂量无关，易普利姆玛组6个月PFS为26.5%，pembrolizumab和易普利姆玛预期12个月生存率分别为∼70%和58%，反应率分别为∼33%和11.9%。
一项双盲随机前瞻试验中，比较nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合nivolumab。
抗PD1抗体单独或联合应用能改善PFS（易普利姆玛2.9月，nivolumab6.9月，联合组11.5月）和治疗反应率。
PDL-1表达与治疗反应相关，因为PDL-1阳性患者PFS无差异。
这项研究还需回答联合抗PD1/CTLA-4治疗是否优于序贯治疗，需要最终生存数据来回答。
如果患者症状明显，且为BRAF-V600突变的巨块型转移，则应联合BRAF和MEK抑制剂治疗，患者获益机会很大。
现无数据表明，对有BRAF突变转移性患者，节点抑制剂和激酶抑制剂是序贯还是联合更优，但有数据表明激酶抑制剂治疗进展后，免疫治疗、节点抑制剂治疗及BRAF抑制仍有效。
激酶抑制剂和易普利姆玛和/抗PD1抗体治疗可安全用于有症状脑转移患者，且明显有效。
脑转移进展后可选立体定向放疗，也可获得疾病部分控制。
随着新药的不断发展，不断有新的治疗选择出现，包括抗CTLA4和抗PD1抗体联合治疗，小分子药物肿瘤内治疗等。
患者应转诊至专科中心以进行综合的临床治疗。
如果无法进入临床试验，细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子，或是上述药物联合都可用于治疗。
达卡巴嗪在此种情况仍是标准治疗。
对侵袭转移性疾病，多药联合包括紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或稳定。
多药化疗虽然疾病控制率还不错，但同单药相比总生存并无改善。
对PS评分好且孤立内脏转移患者可行手术治疗，目的是R0切除。
也可考虑姑息性放疗，特别是对有脑部症状或是局部骨转移疼痛的患者。
脑转移患者行立体定向放疗优于全脑放疗。
总之IV期黑色素瘤患者需由多学科研究后决定治疗，且最好是在有经验的中心进行（表2）。
表2转移黑色素瘤的治疗模式
转移数量和位置
治疗模式
1/2/3线选择
推荐分级
过渡性转移（（pTXN2cM0，少于5个）
手术，放疗
C，C
过渡性转移（（pTXN2cM0，多于5个）
灌注，放疗，T-Vec，电化学疗法，全身治疗
D，D，D，D，D
区域淋巴结（pTxN1a,2a）
区域LN切除、参加试验，干扰素
B，B
区域淋巴结（pTxN2b,2c,3）
切除淋巴结（放疗），临床试验
孤立中枢神经系统转移（pTxNxM3）
手术，立体定向放疗，临床试验
D，D
孤立肺/肝/肾/其它器官转移（pTxNxM1）
手术，临床试验，全身治疗
多处转移（pTxNxM1a–1c）
临床试验，全身治疗
B
疼痛性骨转移（pTxNxM1a–1c）
临床试验，放疗，骨相关治疗
C
患者信息与随访
建议黑色素瘤患者避免日晒，加强日晒或UV暴露时的防护，并进行终生规律自检。
患者需了解其家族成员患病风险增加，暂无遗传学检查推荐。
随访期间，主要注意有无复发并发现新的皮肤肿瘤，但能否改善生存尚不明确。
8%黑色素瘤患者在诊断最初2年内会再次出现黑色素瘤，同时其它皮肤肿瘤风险也增加。
35%恶性雀斑样痣黑色素瘤患者5年内可能出现另一种皮肤恶性病变。
随访频度尚无明确共识，推荐最初3年每3个月一次，然后每6~12个月一次，间隔时间可根据患者情况适当调整。
薄层黑色素瘤患者复发风险很小，不推荐常规影像学检查；
高危患者推荐超声检查LNs，CT或PET/PET–CT对区域或全身复发诊断更佳，更早发现复发的意义在于靶向和免疫治疗对低肿瘤负荷患者疗效佳；
血清中S-100增高反应疾病进展的特异性高于乳酸脱氢酶，是随诊中最重要的血检指标。
前哨淋巴结活检对黑色素瘤患者有益
发布时间：
2014-02-24有0人参与
来源：
爱思唯尔|作者：
《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalofMedicine）2月12日在线发表的MSLT-I研究表明，前哨淋巴结活检对淋巴结受累且已进行即时淋巴结切除术的中等厚度或厚原发性黑色素瘤患者有明显益处，其使这些患者的无病生存增加2倍并使黑色素瘤特异性生存和远处无病生存增加1倍（N.Engl.J.Med.2014Feb12[doi:
10.1056/NEJMoa1310460]）。
MSLT-I研究于1994年启动，由加州圣约翰健康中心约翰·
韦恩癌症研究所的DonaldL.Morton医生及其同事开展（Morton医生在本篇最终MSLT-I报告发表前不久去世），旨在确定前哨淋巴结活检（此为当时由Morton开发的新检查方法）是否可准确识别临床隐匿性转移。
更重要的是，由于发现仅20%的此类患者出现转移，MSLT-I拟探讨是否值得对所有患者进行前哨淋巴结活检。
换言之，即探讨前哨淋巴结活检和对受累淋巴结行即时淋巴结切除术所获得的转归是否优于观察等待和仅在观察期间发现淋巴结复发时才进行延迟淋巴结切除术获得的转归。
此最终报告涉及1,560例局部皮肤原发性黑色素瘤患者：
1,270例具有中等厚度（1.20~3.50mm）病变，290例具有厚（＞3.50mm）病变。
共943例患者被随机分入前哨淋巴结活检+如果检出前哨淋巴结转移则行即时淋巴结切除术组，617例被随机分入密切观察+如果观察期间发生淋巴转移则行延迟淋巴结切除术组。
随访期间，通过临床检查、黑色素瘤生物标志物血液检查、胸部X线检查、PET扫描、CT扫描和/或淋巴结超声对所有患者进行定期监测。
主要终点为整个研究队列中的黑色素瘤特异性生存。
前哨淋巴结活检组的该主要终点与单纯观察组无显著差异（81.4%vs.78.3%）。
这并不令人惊讶，因为仅20%的实际存在淋巴结转移的患者可潜在从前哨淋巴结活检中获得生存益处。
使用潜亚组（latent-subgroup）统计学方法评估这20%存在淋巴结转移的患者。
在这一最具有相关性的数据分析中，与单纯观察组相比，前哨淋巴结活检组患者的无病生存增加2.2倍，无远处疾病生存增加1.1倍，黑色素瘤特异性生存增加1.0倍。
在具有中等厚度黑色素瘤的患者中，无病生存方面的估计治疗效应为1.17（P＜0.001），远处无病生存方面的估计治疗效应为0.73（P=0.04）。
黑色素瘤特异性生存方面的估计治疗效应为0.68（P=0.05）。
研究者表示，MSLT-I历时20年的长期研究结果明确证实了前哨淋巴结活检在该患者人群中的效用。
在无淋巴结受累的患者中，前哨淋巴结活检可提供准确的重要分期信息，而在存在淋巴结受累的患者中，该检查有助于加强局部疾病控制和显著改善生存。
前哨淋巴结活检能够正确确定96%患者的淋巴结盆地状态，是最强大的预后指标。
该研究结果还表明，基本上前哨淋巴结活检发现的所有转移如果未切除的话，最终将具有临床征象。
MSLT-I获美国国家癌症研究所及澳大利亚和新西兰黑色素瘤试验组支持。
Morton
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