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Bethesda指南的病人进行
MMR
检
2.结直肠癌的其它风险因素
炎症性肠病患者结直肠癌风险增加,其它可能风险因素包括吸烟、红肉和加工肉类的食用、
饮酒、糖尿病、体力活动少、代谢综合征、肥胖或高BMI。
吸烟、代谢综合征、肥胖或红肉和加工肉类的食用可能与预后差相关,结直肠癌家族史则预后相对好,数据尚有争论。
四.分期
第七版AJCC分期手册对结肠癌分期作了部分调整。
II期疾病根据T3还是T4,及T4侵犯程度分为IIA和IIB、IIC。
N1和N2也进一步细分,反应受累淋巴结数量对预后的影响。
浆膜下层、肠系膜、非腹膜的结肠周围或直肠周围组织肿瘤沉积定义为N1c。
根据远处转移只局限于1个还是多个组织或器官,细分为M1a和M1b。
五.病理学
病理报告中应包括如下内容:
癌症分级、穿透深度、向邻近器官延伸程度、区域淋巴结数量、阳性淋巴结数量、是否存在远处转移、远近端切缘及环周切缘情况、是否有淋巴血管侵犯、
神经周围侵袭、结外肿瘤沉积。
TNM分期中采用的“p和”“yp”指病理分期、新辅助治疗和分手术后的病理分期。
1.边缘
直肠癌中环周切缘(CRM)是肿瘤浸润最深处、与肿瘤最近的外膜软组织,钝性或锐性分
离后腹膜面产生。
横结肠是全部由腹膜包绕的结肠,肠系膜切除边缘就是CRM。
第七版AJCC
中建议外科医生应对切除完整性进行评估,R0是肿瘤完全切除,边缘阴性;
R1是肿瘤切除不完全,边缘有镜下阳性;
R2是不完全切除,边缘有肉眼阳性。
2.淋巴结
NCCN委员会推荐至少要检测
诊断N0,但检测淋巴结数小于
12个淋巴结,对于T4损害检测更多的淋巴结会更合理。
对
12个者认为是高危因素。
3.结外肿瘤沉积
也称作肿瘤周围沉积或卫星结节,是肿瘤结直肠周围脂肪组织中肿瘤的分散沉积,不计入受累淋巴结总数中,沉积位置应属于原发肿瘤的淋巴引流区域。
大多数沉积认为来自淋巴血管侵犯或是神经周围侵犯。
结外沉积数目应录入病理报告,对DFS和OS有影响。
4.神经周围侵犯
神经周围侵犯与预后差相关,是全身复发的高危因素。
六.维生素D在结直肠癌中的作用
有研究显示维生素D缺乏可能增加结直肠癌发生率,补充维生素D能降低结直肠癌风险。
目前尚无研究检测补充维生素D是否能改善病人结果。
由于尚缺乏高水平证据,委员会不推荐常规检测维生素D水平,也不推荐结直肠癌病人补充维生素D。
七.小肠和阑尾腺癌
由于小肠和阑尾腺癌极罕见,目前尚无专有NCCN指南。
局部小肠腺癌可行手术切除,但
局部和远处复发常见、恰当的围手术期治疗不明确。
进展期小肠腺癌数据有限,可尝试
CapeOX和FOLFOX治疗。
阑尾腺癌数据也很少,多数病人接受去块手术结合全身和腹腔内治疗。
有研究显示进展期病人接受联合化疗的反应率与进展期结直肠癌病人相似,含有氟脲嘧啶的方案最常采用。
委员
会推荐小肠和阑尾的腺癌全身化疗参考结肠癌方案进行。
八.非转移性疾病的临床表现和治疗
1.恶性息肉的诊治
恶性息肉定义为癌症侵犯粘膜下层,息肉若是没有侵袭粘膜下层的原位癌不会出现区域淋巴
结转移。
内镜切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要进一步手术切除,需要对病理学结果评估并
咨询病人。
不论是有蒂还是无蒂息肉(腺瘤)内发现有侵袭性癌,如果切除完全,组织学特征良好,则
无需再行手术。
组织学特征良好包括1或2级、没有血管淋巴侵犯、切缘阴性。
对完全移除、单个无蒂息肉、组织学特征良好、切缘阴性者也可行结肠切除,因为无蒂息肉负性结果的发生率明显增高,包括复发、死亡率和血行转移。
如果标本破碎、边缘无法评估,或是标本组织学特征不良,推荐结肠切除、淋巴结整块切除,
也可选用腹腔镜切除。
不良组织学特征包括3或4级、血管淋巴侵犯、阳性切缘。
阳性切缘可以定义为横切缘的1-2毫米内存在肿瘤,或是热消融横断面内有肿瘤细胞。
所有切除息肉的病人应当进行全结肠镜检查以排除其它息肉,并进行内镜随访。
I期病人不
推荐化疗。
2.侵袭性非转移性结肠癌的诊治
对侵袭性结肠癌适合切除病人需仔细分期,包括病理评估、全结肠镜检、血常规、生化、
CEA以及胸腹及盆腔的基线增CT。
如果CT仍不能充分评估则考虑MRI增强。
PET/CT并
非常规基线检查,但如果CT或MRI显示可疑异常又不能确定时可以考虑,尤其当结论可能会改变治疗策略时。
小于1厘米损害不建议PET/CT检查。
如果是可切除的结肠癌产生了完全性肠梗阻,应行结肠切除并整块切除区域淋巴结,如果需
要转流者可于转流或支架后再行结肠切除。
支架通常用于远端损害,支架可以去除近端结肠
压力利于择期结肠切除术吻合治疗。
如果结肠癌局部不可切除或病人不能耐受手术,则推荐
化疗,争取转化为可切除状态。
(1)手术治疗
对可切除的非转移结肠癌,优选手术治疗是结肠切除及整块切除区域淋巴结。
结肠切除的程序需根据肿瘤位置、切除肠和动脉弓包含的区域淋巴结。
其它淋巴结如供养肿瘤的静脉起始部淋巴结和切除范围外可疑淋巴结也应当尽可能切除并活检。
手术应尽量按治愈目的进行,阳性淋巴结未切除者为R2切除。
(2)腹腔镜结肠切除
委员会推荐腹腔镜结肠切除只有在经验丰富的医生操作下可行,全腹探查是手术的一部分。
不推荐用于梗阻、穿孔或肿瘤明确侵犯周围结构者。
对腹部粘连高危病人不建议腹腔镜手术,如果术中发现粘连应转为开腹手术。
3.可切除结肠癌的辅助化疗
(1)辅助化疗获益良多,化疗选择主要依据疾病分期:
①I期病人不需要任何辅助治疗
②低危
II期病人可入组临床试验,或是观察,
或是考虑卡培他滨或
5-FU/LV
治疗。
不推荐
FOLFOX
治疗没有高危因素的
II期病人。
③高危II期病人,包括T4、分化差(除外MSI-H)、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠
梗阻、穿孔或穿孔位置距肿瘤很近、不确定或阳性切缘,或淋巴结不足12个,都要考虑辅
助化疗,方案包括5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、CapeOX或FLOX。
不行化疗只进行观察也可考虑。
④III期病人推荐术后6个月的辅助化疗,化疗方案包括
FOLFOX(优选)、CapeOX(优
选)、FLOX、5-FU/LV和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。
委员会不推荐使用贝
伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移疾病的辅助治疗。
⑤II期病人伴有MSI-H时预后好,不会从
5-FU辅助治疗中获益,委员会推荐
II期病人应
行MMR检查,分化差的病理类型如果伴有
MSI-H则不认为是高危因素。
(2)多基因分析
目前有几种多基因分析方法有希望提供预后和预测信息以助于决定
II或III期病人是否行辅
助化疗。
OncotypeDX对7个具有复发风险的基因和
5个参考基因检查,将病人分为低、中
或高复发风险。
试验显示对
II或III期病人的复发、OS、DFS的确有意义,但不能预测辅助
化疗是否获益。
ColoPrint对18个基因检测将预后分为低和高风险,
危险因素如T分期、穿孔、淋巴结数量、肿瘤分级等。
由
ColoPrint确认的复发风险独立于其它
CoIDx用于检测II期结肠癌高复发
风险,由CoIDx确认的复发风险独立于其它危险因素。
虽然上述检查可以获得更多复发风险的评估,但委员会质疑其价值,而且没有证据能预测化疗潜在获益,所以目前不推荐多基因检查决定是否行辅助化疗。
(3)老年病人的辅助化疗
随着病人年龄的增长辅助化疗的使用下降,关于老龄病人化疗安全性和有效性的问题很难回答。
人群研究显示老年病人可以从辅助治疗中获益,有研究显示5-FU/LV辅助治疗对老龄和年轻人的获益和毒性相似。
委员会警告70岁以上II期和III期病人,5-FU/LV中加入奥沙利铂的治疗获益尚未证实。
(4)辅助治疗的时间
有研究显示化疗每延迟四周,
OS会减少
14%,因此辅助化疗应当在病人可承受情况下尽早
开始。
(5)辅助性放化疗
放疗与含5-FU化疗共同施行只用于高度选择病人,如T4肿瘤穿透至固定结构或复发。
放疗区域包括瘤床,术中放疗适合需要增量放疗病人,若不能术中放疗可利用外照射增量10-20Gy,或采用近距离照射。
术前联合5-FU放疗有助于可切除性,应采用共聚焦放疗。
调强放疗能减少对正常组织毒性,应在特殊情况下应用如复发病人再放疗。
九.转移性疾病的治疗原则
50%-60%病人会出现转移,80%-90%病人出现不可切除肝转移。
疗后出现,肝脏是最常受累部位,20%-34%病人为同时肝转移。
5年生存率低。
一些临床病理因素如肝外转移、超过3个肿瘤、
转移性疾病经常在区域性治肝转移病人若未接受手术则DFS小于12个月者预后差。
1.手术治疗结直肠癌转移
研究显示对选择性病人手术切除结直肠癌肝转移是可能治愈的,5年无病生存可达20%。
结直肠癌还可发生肺转移,大多数推荐肝转移治疗策略也适用于肺转移,肝肺联合切除只适合高度选择的病人。
还有数据显示对再次肝复发的转移病灶可再行手术切除,但5年生存率会随着每次手术而降低,手术时存在肝外疾病是独立的预后差因素。
对原发和转移灶同时可切除者可行同时切除或分次切除。
对不可切除转移且原发肿瘤未出现急性梗阻时,姑息性切除原发灶是极少见的适应症,化疗是首选治疗。
2.肝脏治疗
尽管可切除转移性疾病的标准治疗是手术切除,也可对某此病人进行肝脏局部非手术治疗。
(1)肝动脉灌注(HAI)
手术肝转移切除治疗时可置入肝动脉港或是泵,以便后续通过肝动脉化疗治疗肝转移。
治疗的副作用包括胆道毒性。
委员会认为HAI治疗适合选择性病人,而且只应在手术和肿
瘤治疗经验都丰富的地方使用。
HAI
(2)动脉栓塞治疗
经动脉化疗栓塞(TACE)包括肝动脉插管造成阻塞利于局部实施化疗。
现有证据不足以推荐TACE治疗结直肠癌肝转移,除非是临床试验。
(3)放疗
放疗包括动脉内置入具放射性的粒子栓塞,
或是共聚焦外照射。
前者只用于高度选择的病人,
后者只适合有限肝肺转移的病人或病人症状明显或临床试验,
而且不应照射手术部位,放疗
技术应选择三维聚焦放疗、调强放疗和
IMRT。
(4)肿瘤消融
对身体不能耐受切除手术的病人可考虑消融治疗,消融技术包括射频消融、微波消融
、冷
融。
委员会不推荐采用消融治疗代替可切除病人的手术治疗。
不推荐手术或消融或消融联合
手术治疗不能将病灶全部去除的病人。
3.腹腔转移
大约17%的病人出现结直肠癌腹腔转移,
2%的病人只有腹膜转移,此种病人
PFS和OS通
常短于无腹腔转移的病人。
治疗目的多为姑息。
委员会警告,使用结直肠支架的病人接受贝伐单抗治疗增加穿孔风险。
已有研究阐述细胞减灭术和围手术期加温腹腔内化疗(HIPEC)治疗腹腔转移,治疗相关并发症高,死亡率达8%,似乎长期生存也没有改善,目前委员会认为采用细胞减灭术结合HIPEC治疗弥漫腹腔转移只适合用于临床试验。
但委员会同时也认识到需要更多试验来证
实这种治疗手段。
4.决定是否可切除
病人诊断为潜在可切除结直肠癌则应接受多学科评估,包括手术咨询以评估可切除状态。
确
定病人转移性疾病可切除的标准是能完全切除所有疾病且切缘阴性、保有充分肝功能。
对残
肝功能不足者可术前门脉栓塞受累肝脏以增加肝保留。
需指出的单纯肿瘤大小并不是肿瘤切
除的禁忌症,切除肝脏转移目的是治愈疾病,去块手术无获益。
5.转化为可切除
大部分诊断转移的病人都是不可切除的疾病;
但肝脏有限转移如累及关键结构,则肿瘤退缩
后可行手术切除,这种病人要高度考虑化疗以减小转移灶,使其转化为可切除;
肝脏或肺脏
有多个转移者,单纯化疗不能获得R0切除,这种应认为不能转化的不可切除病灶。
任何用于治疗转移性疾病的化疗方案都可用于转化治疗,目的不是去除微转移灶而是试图获
得肿瘤回缩。
重要的是含伊立替康和奥沙利铂的方案可致肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤。
为
减少肝毒性,推荐一旦手术可实行时要尽快执行。
对初始不可切除疾病的化疗,委员会推荐再评估病情需每二个月一次。
6.可切除疾病的新辅助和辅助性治疗
委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗,以去除残留病灶,围手术期治疗时间
约6个月。
术前、术后化疗方案选择依赖化疗史和反应情况、
安全性,辅助和新辅助化疗推
荐方案一致。
如果肿瘤在新辅助化疗时继续生长,
则换用其它方案或是观察。
恰当的化疗顺
序不清楚。
可切除病人应先进行肝切除,然后行术后辅助化疗或是采用围手术期化疗。
术前化疗可能优势是:
更早治疗微转移疾病、
确定化疗反应,避免早期疾病进展病人行局部
缺点是如果治疗中进展或是完全缓解,
则可能错过了手术机会。
所以术前化疗病人需
频繁评估,多学科专家之间及病人间要密切沟通,优化术前治疗策略,恰当时机手术介入。
术前化疗其它风险为肝毒性,故新辅助化疗最好限制在
2-3
个月。
7.进展期或转移性疾病的化疗
治疗多发转移结直肠癌的药物既可联合应用也可单独应用,
包括5-FU/LV、卡培他滨、伊立
替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格菲尼。
治疗选择依据
治疗目的、既往治疗类型和时间、治疗药物毒性。
若病人体力状态等能耐受较强化疗,
推荐
如下五个方案之一:
FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV或FOLFOXIRI。
(1)治疗顺序与时间
靶向治疗时代前,有研究显示不论是先给予强化疗还是先给予较弱化疗,临床结果没有太大
差别。
对于转移性疾病,上述方案均等,无优先推荐,对生物制剂的初始治疗也无优先推荐。
(2)不推荐采用的方案
IFL方案因其毒性和降低有效性不推荐;
CapeIRI方案或CapeIRI/贝伐单抗方案不推荐一线治疗转移性结直肠癌;
不推荐联合应用生物学制剂,因其不改善结果却增加毒性。
(3)卡培他滨的毒性
委员会指出:
肌酐清除率下降的病人可以产生药物累积,所以应进行剂量调整;
手足综合征
的发生率高于5-FU/LV;
北美病人出现副作用的机会可能更高,应密切监视,根据副作用调
整剂量。
近期有研究显示手足综合征与改善的OS相关。
(4)伊立替康的毒性
主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。
伊立替康由一种称作UGT1A1
的酶失活,该酶参与胆红素转化,缺乏时可导致间接胆红素升高。
因此UGT1A1缺乏时或
间接胆红素增高时使用伊立替康要谨慎。
某些UGT1A1缺陷导致伊立替康代谢失活下降、药物累积、增加毒性。
因此伊立替康剂量
要依据病人UGT1A1表型确定,如下表型*1/*1、*1/28、*28/*28伊立替康最大耐受剂量分
别为850mg、700mg和400mg。
对已出现毒性的病人不推荐UGT1A1检测,因为无论结果
怎样,病人都需减量。
(5)5-FU/LV或卡培他滨治疗
对不能耐受强化疗的病人,指南推荐采用5-FU/LV或卡培他滨治疗,加或不加贝伐单抗。
如果此种强度较低的治疗不能改善病人的功能状态,则宜改为支持治疗;
如状态改善则应选用如上推荐的较强治疗方案。
(6)FOLFOXIRI
这种强化疗只用于高度选择的、可能转化为可切除的病人。
(7)贝伐单抗
是人源化单克隆抗体,用于阻滞肿瘤血管生成。
研究显示贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌
获益,没有数据阐明是否贝伐单抗应用于可切除转移性疾病的围手术期治疗。
委员会不推荐
贝伐单抗用于切除术后IV期疾病的辅助性治疗,除非新辅助治疗时可见贝伐单抗治疗反应。
有试验显示腹腔去块手术增加胃肠道穿孔风险,而腹腔内未处理肿块则不增加穿孔风险。
FDA同意在贝伐单抗说明书上增加警告,即存在坏死性筋膜炎的风险,有时可致命,通常
继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或贝伐单抗使用后瘘形成。
使用贝伐单抗可能会干扰伤口愈合。
委员会推荐在择期手术和最后一次贝伐单抗治疗之间至
少6周间隔。
前临床研究显示停止抗VEGF治疗可能会加速复发、复发肿瘤更具侵袭性、增加死亡率,但近期研究结果显示没有反弹效应。
(8)西妥昔单抗和帕尼单抗
二者都是单克隆抗体,作用于EGFR抑制其下游信号。
治疗时可以有严重的输注反应包括
过敏;
还可产生皮肤毒性,皮肤毒性与治疗反应和生存相关;
此外二者都可致静脉血栓以及其它严重副反应。
(9)KRAS、NRAS、BRAF
委员会强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测
RAS、BRAF。
推荐RAS检
测并不意味着一线治疗中优先考虑某种方案。
早期建立
RAS状态对保证治疗连续性有益,
如果存在突变则考虑其它治疗。
抗
EGFR制剂在I、II、III期病人中无作用,不推荐检测。
KRAS突变是结直肠癌的早期事件,
原发和转移灶中突变状态存在紧密的关联性。
若只为了
明确RAS状态,则不需要新活检的标本,除非原发或转移标本皆不存在。
委员会推荐KRAS、
NRAS、BRAF检测只应在CLIA-88授权实验室进行,无特别检测方法推荐。
RAS突变的病
人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。
委员会推荐诊断
IV期疾病时要行
BRAF检测。
委员会认为尚无证据表明可以根据
BRAF突
变状态使用抗
EGFR治疗。
有研究表明BRAF突变伴有特别高危的临床病理特征,与近端
肿瘤、T4肿瘤和分化差之间存在一定的关联。
(10)西妥昔单抗+FOLFOX
根据CALGB/SWOG80405结果,委员会推荐可采用西妥昔单抗+FOLFOX初始治疗进展期
或转移性疾病。
委员会警告西妥昔单抗用于围手术期治疗可能有害,西妥昔单抗+FOLFOX
治疗可切除转移病人及潜在可转化切除病人时要谨慎。
委员会认为化疗中加入西妥昔单抗、
帕尼单抗或贝伐单抗在转移癌、一线治疗、RAS野生型时是同等选择。
(11)进展后治疗
转移性疾病进展后的治疗依赖以前的治疗。
委员会不推荐使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨,不论是单药还是联合。
而且有研究显示5-FU治疗后进展病人,单用卡培他滨无客观反应存在。
一线含5-FU/LV或卡培他滨方案治疗进展后推荐的治疗选择主要依据初始治疗方案:
①接受FOLFOX或CapeOX初始治疗病人,FOLFIRI或伊立替康单药或联合西妥昔单抗或帕尼单抗(RAS野生型),贝伐单抗或阿柏西普也是推荐选择。
②接受FOLFIRI方案作为初始治疗病人,FOLFOX或CapeOX或联合贝伐单抗;
西妥昔单抗或帕尼单抗联合伊立替康;
单药西妥昔单抗或帕尼单抗也是推荐选择。
③接受5-FU/LV或卡培他滨单药治疗病人,二线治疗选择包括FOLFOX、CapeOX、
FOLFIRI、单药伊立替康或伊立替康联合奥沙利铂。
上述方案都可与贝伐单抗或阿柏西柏联
合。
④接受FOLFOXIRI作为初始治疗病人,西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合伊立替康是野生型RAS病人的推荐选择。
(12)非一线条件下贝伐单抗的应用
根据研究结果委员会在2013版指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗,可以与任何方案组合
(不包括其它生物制剂),与伊立替康联用的证据尚缺乏,但用于含5-FU/LV或卡培他滨方案进展的病人是可接受的。
如果初始治疗中未应用贝伐单抗,进展后可加入贝伐单抗。
(13)非一线条件下西妥昔单抗和帕尼单抗的应用
委员会不推荐西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败后换用另一种。
(14)阿柏西普
该药最常见副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉血栓和感染。
委员会认为阿柏西普