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灭活疫苗（Killedvaccines）是指先对病毒或细菌抗原进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活所制成的疫苗。

灭活疫苗可以由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为裂解疫苗。

与减毒疫苗相比，灭活疫苗采用的是非复制性抗原，因此安全性好，但同时也牺牲了一定的免疫原性，通常需要加强免疫。

上世纪70年代，“糖结合”这一至关重要的疫苗开发技术得以发现，即将细菌不具有足够免疫原性的多糖外壳与蛋白质相连，从而大大增强了免疫反应。

这项技术也被广泛应用于B型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗和肺炎球菌（PCV）疫苗。

随着分子生物学技术的发展，疫苗模拟病原体的方式得到进一步的丰富，亚单位疫苗和重组疫苗应运而生。

亚单位疫苗是通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗。

重组疫苗（Recombinantvaccine）是利用基因工程技术，将病原体能诱发机体免疫应答的蛋白质对应的DNA插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。

与减毒/灭活疫苗相比，第二代疫苗的副作用以及引起相关疾病感染的风险进一步降低。

目前应用较为广泛的乙肝疫苗（HepB）和宫颈癌疫苗（HPV）就是第二代疫苗的成功典范。

核酸疫苗（Nucleicacidvaccine），又称基因疫苗（Geneticvaccine），是最近几十年从基因治疗研究领域发展起来的一种全新的疫苗技术。

其将抗原蛋白对应的DNA或mRNA序列直接导入被接种者细胞，通过宿主细胞的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种者获得相应的免疫保护。

核酸疫苗通常包含一个能在哺乳细胞高效表达的强启动子元件例如人巨细胞病毒的中早期启动子；

同时也需含有一个合适的mRNA转录终止序列。

肌内注射后，DNA进入胞浆，然后到达肌细胞核，但并不整合到基因组。

宿主细胞内产生的抗原蛋白会被抗原提呈细胞（APC）识别并分解为由若干个氨基酸组成的多肽片段，并将这些片段与不同类型的MHC复合体相结合并呈递。

MHC-I类复合体结合CD8+型T细胞（CTL），促进CTL释放穿孔素和颗粒酶将表达外源蛋白的细胞杀死，形成细胞免疫。

MHC-II类复合体结合CD4+型T细胞，CD4+型T细胞会进一步结合并激活B细胞合成相应的抗体，形成体液免疫。

与传统疫苗相比，核酸疫苗特殊的免疫机制也带来了许多优点：

抗原自然性：

核酸疫苗诱导的免疫反应与病毒自然感染所产生的免疫应答相似度极高，由于DNA或mRNA在接种者体内转录和表达产生内生抗原，因此能够克服蛋白亚基疫苗在体外利用工程菌合成时易发生错误折叠和糖基化不完全等问题。

表位广谱性：

与传统疫苗相比，核酸疫苗接种后在宿主细胞内表达抗原蛋白，直接与抗原呈递复合体结合，同时引起细胞免疫和体液免疫，因此诱导产生的抗原特异性免疫反应具有广谱性。

由于CTL应答也是机体杀死癌变细胞的有效清除途径，因此核酸疫苗在技术上能够对非病毒诱导的癌症进行预防。

生产和贮存便利：

核酸疫苗通常只需要构建高效的表达质粒在细菌中生产，与传统疫苗相比省去了抗原提取和纯化等成本较高的工艺流程，生产成本低廉。

DNA稳定性好，大量变异的可能性较低，利于质量控制。

加工完成的DNA疫苗可以干燥加工成微粒，在室温下也能够稳定的储存和运输。

给药量级低：

核酸疫苗抗原合成稳定性良好，能够在接种者体内长期储存并持续诱导免疫应答，因此能够减少加强注射的剂量，毫克或微克级的核酸片段就能够活化细胞毒性T细胞。

2.三大应用领域核酸疫苗优势明显

2.1.急性传染病

2019年12月，湖北省武汉市发现不明原因肺炎，后确定为新型冠状病毒引起的肺炎，疫情首先在武汉扩散，随后由于春运人口大规模移动，疫情迅速蔓延至全国。

2月中旬，国内每日新增病例以及现有确诊病例数分别达到约1.5万和6万的峰值水平，之后随着全国性的管控逐渐下降。

截至3月30日，每日新增病例数已经降至100左右，现有确诊病例数降至3000左右，国内疫情基本得到控制。

海外疫情目前依然处在爆发期。

1月30日，世界卫生组织宣布新冠疫情构成国际公共卫生紧急事件（PublicHealthEmergencyofInternationalConcern，PHEIC），同一时期海外国家中仅有韩国和日本等距离中国较近的国家发现少量非输入性确诊病例。

截至3月30日，海外共发现超过65万例确诊病例，每日新增的确诊病例数也连续数日在6万人左右。

全球超过200个国家和地区发现确诊病例，其中美国、意大利、西班牙、德国、法国和伊朗等六国受疫情影响较为严重。

回顾本次海内外新冠疫情的发展情况，不难发现从最初报告零星确诊病例到全球性的爆发耗时仅月余，并且由于尚无明确特效药，仅能通过隔离和限制人员流动的方式进行管控，对全球生产经济活动造成巨大损失。

事实上，进入21世纪后全球范围内已经多次出现急性传染病疫情，其中非典型肺炎和中东呼吸综合征与新冠相似，同为冠状病毒引起，但由于疫情在短时间内爆发后迅速结束，因此没有完成商用疫苗的开发，只有Innovio公司针对MERS的DNA疫苗GLS-5300完成了I期临床试验。

埃博拉病毒最早于1976年在西非刚果盆地埃博拉河流域发现，在2014年和2018年非洲地区又出现过两次疫情大爆发。

目前，全球共有两款获批的埃博拉疫苗，分别是默克公司2019年在FDA和EMA获批上市的Ervebo以及康希诺2017年在国内获批并作为国家应急储备的重组埃博拉疫苗。

从埃博拉病毒首次被发现到疫苗研发成功，共经历了40余年时间。

一款新疫苗的研发流程通常需要经历药物发现、临床前试验以及I-III期临床试验以验证其安全性和统计学意义上的有效性，整个流程在一切顺利的情况下也要花费5-10年时间。

传统疫苗的研发流程首先需要筛选毒株，找到能代表病毒抗原特征的病毒；

接着通过在体外通过鸡胚或者细胞培养病毒，作为以后大规模生产疫苗的种子病毒。

并通过纯化、灭活等工艺制备候选疫苗。

采用传统的野生病毒株减毒、灭活的办法筛选验证一个低毒而有免疫原性的毒株，最快也需要3-6个月时间。

而核酸疫苗并不需要分离毒株，在获得病毒基因序列后便可以直接体外合成，因此可以省去病毒分离、培养以及纯化、灭活等一系列流程，最大限度的压缩药物发现阶段所耗费的时间。

根据美国生物科技公司Moderna披露，其新冠疫苗的研发工作开始于1月11日，在这一天中国科学家向全球公布了新型冠状病毒的基因序列，正是基于这一数据Moderna的研究团队启动了病毒表面的核心蛋白序列的筛选。

2月24日，针对新冠病毒的疫苗mRNA-1273研制成功并送往美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开启安全性临床试验。

3月16日，新冠疫苗mRNA-1273对首位临床试验参与者完成首次给药，从药物发现到进行临床试验仅耗时2个月。

根据世界卫生组织3月20日公布的新冠候选疫苗情况，全球共有2款候选疫苗进入临床I期阶段，分别是Moderna的mRNA疫苗以及康希诺的病毒载体疫苗。

在所有已公布技术平台和抗原类型的候选疫苗中，共有10款产品选择了核酸疫苗的技术路线，数量上与病毒载体平台以及蛋白疫苗平台相似。

根据BioNTech和Innovio此前公布的消息，其新冠疫苗产品最快能够在4月启动临床试验。

2.2.HIV

在过去的20年中，艾滋病毒一直是全球人类健康的主要危害之一，特别是在低收入国家。

目前尚未有完全治愈HIV患者的方法，只能以鸡尾酒疗法或服用抗反转录病毒药物（antiretroviraltherapy）减缓病情发作，并藉此延长病患寿命。

根据联合国艾滋病规划署的数据，2018年有超过7.7万人死于艾滋病毒感染，艾滋病已经成为严重危害人类健康的公共卫生问题。

事实上，目前对HIV病毒的研究已经非常充分，已知艾滋病毒毒株共有M、N、O、P等4种类型，每种各有不同源头。

病毒直径120纳米，是一种大的包膜病毒，病毒外覆盖着来自宿主细胞的双层类脂包膜，包膜镶嵌有gp120与gp41蛋白共同组成的包膜突刺（Envelopespikeprotein），突刺能够和T细胞的CD4蛋白结合介导入侵人体细胞。

因此位于突刺蛋白最外侧的gp120也就成为了疫苗诱导出抗体最佳的靶点。

然而，HIV病毒突刺蛋白的糖基化程度很高，并且由于糖蛋白缺乏共价键连接而容易分裂。

这样的结构使得HIV病毒在人类免疫系统中显得格外的不显眼，注射灭活的HIV疫苗根本无法产生抗体。

另一方面，HIV拥有攻击T细胞的能力，传统的减毒活疫苗会导致严重的感染，并且一旦HIV病毒逆转录完成，机体便再无法彻底清除掉这种病毒。

自艾滋病出现以来，开发有效的艾滋病疫苗便是科学界不懈追求的目标之一，但其进展一直比较缓慢。

近20年来在NIH（美国国立卫生研究院）以及其他众多机构的支持下，在全球范围内开展了多次大型HIV疫苗临床试验，疫苗类型包括蛋白抗原、腺病毒载体疫苗以及混合使用等诸多方案，但均收效甚微，即使是最有希望的RV144疫苗也在后续的临床试验被证明从统计学意义上无效。

目前推进至临床试验的核酸疫苗其设计大多基于HIV病毒非转录片段对应的基因序列，但有报告显示HIV的DNA疫苗在单独使用时免疫原性并不高，因此多种类型疫苗组合使用是较为可能的一种形式。

2019年在美国开展的HVTN105研究中，DNA疫苗（DNA-HIV-PT123）和蛋白疫苗（AIDSVAXB/E）的组合方案就能够诱导出高强度且持久的结合抗体反应，以及更快速的潜在保护性免疫反应。

2.3.癌症预防

常规疫苗的有效性体现在诱导产生中和抗体，但更主要的是病毒蛋白质在感染细胞中的重新合成并降解产生的多肽产物与CD8+前体细胞的相互作用，激活并导致CD8+毒性T细胞克隆的产生。

这种方法可以预防病毒以及由病毒诱导产生的人类肿瘤，如利用HPV疫苗预防宫颈癌，但大多数的人类癌症并非由病毒引发，因此癌症疫苗的研发需要一条全新的技术路径。

目前进展较快的DC疫苗是一种治疗性癌症疫苗，其原理是利用疫苗刺激免疫系统中的树状细胞（DendriticCell），当树状细胞在细胞表面呈现出肿瘤抗原后，能够直接诱导细胞杀伤性T细胞对特定癌细胞进行清除。

DC细胞在体内含量很低且不能够增殖，所以在临床使用时必须从患者的前体细胞开始进行体外培养，整个流程较为繁琐导致治疗费用较高。

目前被FDA批准用于临床应用的免疫细胞疫苗只有美国Dendroen公司的自体DC疫苗PROVENGE，适应症为晚期前列腺癌。

通过对ClinicalTrials中的临床试验记录按照关键词整理，当前正在进行中的DNA疫苗临床试验有35.3%是关于癌症的。

在这些癌症相关的临床试验中，宫颈癌占31%，前列腺癌占24%，乳腺癌占15%，除此之外还有胶质母细胞瘤、胰腺癌和卵巢癌等多个适应症的研究。

早在1998年FDA便首次批准了用于人类肿瘤治疗DNA疫苗的临床试验，在过去20多年的研究中，DNA疫苗的总体安全性已得到充分证明，基本没有观察到针对DNA疫苗原核部分本身的抗体反应。

目前Inovio公司针对宫颈癌的DNA疫苗进度较快已经进入了III期临床。

此外，宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌等适应症均有相关DNA疫苗正在进行II期临床试验。

与DNA疫苗相比，RNA疫苗不需要进入细胞核就可以表达抗原蛋白，相对来说效率更高，并且停留在细胞质内的mRNA不会对细胞基因组产生影响，因此安全性更高。

但mRNA稳定性较差，裸露的mRNA在进入细胞前就会大量降解，近几年随着纳米脂质体递送等技术的发展，mRNA疫苗的研发也在逐步提速。

目前癌症mRNA疫苗的相关临床研究已涵盖转移性前列腺癌、肺癌、肾细胞癌、脑癌、黑色素瘤、急性髓性白血病和胰腺癌等。

3.海外核酸疫苗独角兽

3.1.Moderna

ModernaTherapeutics成立于2010年，总部位于美国马萨诸塞州，主要创始人DerrickRossi及其团队来自哈佛大学，曾发现RNA诱导的多能干细胞技术。

公司以开发人类蛋白质以及抗体药物为核心，致力于通过mRNA疗法，治疗传染病、癌症、罕见病、心血管等疾病。

公司在不到十年的时间里通过风险投资和IPO等方式获得了超过20亿美元的资金用于研发和开展药物临床试验。

另一方面，Moderna公司积极寻求外部合作，与阿斯利康、默克、Vertex等国际医药巨头共同开发新型RNA药物。

Moderna公司目前拥有Valera、Onkaido、Caperna和Elpidera四个研发平台，分别在感染性疾病、肿瘤免疫治疗、个性化肿瘤疫苗和罕见病领域开发mRNA药物。

公司目前有21款在研药物，其中13种已经进入临床阶段。

3.2.BioNTech

BioNTech成立于2008年，总部位于德国慕尼黑，是目前欧洲规模最大、发展最快的生物技术公司之一。

公司拥有mRNA疗法、细胞与基因疗法、蛋白质疗法和小分子疗法等四个药物研发平台。

近年来，BioNTech与辉瑞和赛诺菲等国际医药巨头就mRNA疫苗药物达成长期合作。

2020年3月，复星医药宣布与BioNTech共同开发并商业化一款基于mRNA技术的新型冠状病毒疫苗。

BioNTech的主要研发方向集中在mRNA肿瘤治疗性疫苗，同时也兼顾CAR-T细胞治疗、双特异抗体及小分子药物项目。

BioNTech在肿瘤疫苗方面有FixVAC、RNA-Warehouse以及IVAC-Mutanome三个mRNA药物平台。

3.3.CureVac

CureVac创立于2000年，总部位于德国图宾根，成立至今一直专注于RNA药物的研发。

公司拥有RNActive、RNAntigen、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant等多个药物开发平台，研发管线覆盖癌症免疫疗法、抗体疗法、治疗罕见疾病的分子疗法和预防性疫苗等。

3.4.Inovio

Inovio的前身是ViralGenomix，2006年更名为VGXPharmaceuticals。

2009年6月VGX与专注研发电穿孔技术的公司InovioBiomedicalCorporation合并，合并后的公司即现在的InovioPharmaceuticals。

基于新型DNA疫苗的合成设计平台SynCon以及电穿孔运载系统CELLECTRA，Inovio拥有针对HIV、中东呼吸综合征（MERS）以及埃博拉病毒等多个产品。

其中，MERS-CoV疫苗INO-4700在2016年开展的I期临床试验中展现出良好的耐受性，在大约95%的受试者中诱导出了高水平的抗体反应，同时在近90%的受试者中产生了广泛的T细胞应答。

4.国内企业

4.1.艾棣维欣

艾棣维欣成立于2009年，创始人是复旦大学荣誉教授、中国知名的DNA疫苗专家王宾博士，公司拥有近40人的研发团队。

公司通过自主研发和外部合作的模式，在传染性疾病、自身免疫性疾病和癌症等领域广泛布局，目前在研项目包括新型呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、I型糖尿病（T1D）治疗性疫苗、乙肝治疗性疫苗等，其中重磅品种RSV疫苗已经在海外启动临床实验。

1月30日，InovioPharmaceuticals宣布将与北京艾棣维欣携手加快在中国开发针对新型冠状病毒株（2019-nCoV）的疫苗INO-4800，双方签订合作备忘录。

2月4日，鹏鹞环保发布了《关于签订增资框架协议的公告》，披露公司决定以自有资金出资3,000万元对外投资参股北京艾棣维欣生物技术有限公司，并签署了增资框架协议，推进艾棣维欣的新冠病毒DNA疫苗研发。

2月9日，康泰生物发布公告称，为加快新型冠状病毒（2019-nCoV）DNA疫苗的研发，公司与艾棣维欣（苏州）生物制药有限公司签署了《战略合作协议书》，拟发挥各自优势，共同致力于研发新冠DNA疫苗。

4.2.斯微生物

斯微生物于2016年在上海张江成立，由美国MDAnderson肿瘤中心的博士团队归国创建。

基于LPP递送和mRNA合成两大平台，公司布局mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物，以及遗传病mRNA药物等。

5.风险提示

药物研发不达预期；

药物上市审批进展不达预期；

新产品降价风险。