药理学Word格式.docx

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在碱性体液中易解离，脂溶性低，难转移。

弱碱性药物：

在酸性体液中易解离，脂溶性低，难转移；

在碱性体液中难解离，脂溶性高，易转移。

3.有关运算

4.绝大多数药物按此种方式通过生物膜。

（3）载体转运

载体转运的特点是对转运物质有选择性；

因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性；

结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性，并可发生竞争性抑制。

转运体：

细胞膜上控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞的特殊跨膜蛋白。

载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。

1．主动转运

2．易化扩散

（4）膜动转运

1.胞饮

2.胞吐

2.影响药物通透细胞膜的因素

（1）药物的解离度和体液的酸碱度

（2）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度

（3）血流量

（4）细胞膜转运蛋白的量和功能

第2节药物的体内过程

1.吸收

药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收。

血管外给药途径均存在吸收过程。

不同给药途径有不同的吸收过程和特点。

（1）口服

大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。

首过消除：

从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。

也称首关消除，首关代谢，首关效应，第一关卡效应。

（2）吸入

（3）局部用药

（4）舌下给药

避免首过效应。

（5）注射给药

2.分布

药物吸收后从血循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布。

药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶度、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白结合能力、药物的pKa和局部的pH值、药物载体转运蛋白的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。

（1）血浆蛋白的结合率

大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中。

白蛋白主要结合弱酸性药物，α1-酸性糖蛋白主要结合弱碱性药物，脂蛋白结合脂溶性强的药物。

决定结合率因素：

游离性药物浓度、血浆蛋白量、血浆蛋白的亲和力（解离常数KD）

结合型药物不能跨膜运输，只是一种暂时储存方式，药物与血浆蛋白结合的特异性低，可发生竞争性替换。

（2）器官血流量

（3）组织细胞结合

药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成份具有特殊的亲合力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。

（4）体液的pH和药物的解离度

由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移。

弱碱性药物则相反。

（5）体内屏障

1.血脑屏障

2.胎盘屏障

3.血眼屏障

3.代谢

药物作为外源性物质在体内经酶或其他作用使药物的化学结构发生改变，这个过程称为代谢或生物转化。

代谢是药物在体内消除的重要途径。

肝脏是最主要的药物代谢器官。

此外，胃肠道、肺、皮肤、肾等也可产生有意义的药物代谢作用。

（1）药物代谢意义

药物经过代谢后其药理活性或毒性发生改变。

大多数药物被灭活，药理作用降低或完全消失，但也少数药物被活化而产生药理作用或毒性。

需经活化才产生药理效应的药物称为前药。

（2）药物代谢时相

药物代谢通常涉及Ⅰ相和Ⅱ相反应。

Ⅰ相反应通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团（如-OH，-NH2，-SH）而生成极性增高的代谢产物。

Ⅱ相反应是结合反应。

（3）药物代谢酶

肝微粒体酶，又称肝药酶。

主要氧化酶为细胞色素P-450单氧化酶系。

其特点是选择性低，变异性大（个体差异大和活性可受药物影响）。

（4）药物代谢酶的诱导与抑制

药酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应发生变化，巴比妥、利福平、苯妥英钠等。

有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢，如氯霉素、异烟肼、别嘌醇等。

4.排泄

排泄是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。

（1）肾脏排泄

1.肾小球滤过

2.肾小管分泌（竞争分泌机制）

近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。

3.肾小管重吸收（尿液PH）

肾功能受损时，以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢，因此给药量应相应减少，以避免蓄积作用。

不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量。

（2）消化道排泄

被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环。

较大药量反复进行肠肝循环可延长药物的半衰期和作用维持时间。

若中断其肝肠循环，半衰期和作用时间均可缩短。

（3）其他途径的排泄

许多药物也可经汗液、唾液、泪液和乳汁排泄。

这些途径的排泄主要是依靠脂溶性分子型药物通过腺上皮细胞进行简单扩散，与pH有关。

挥发性药物和气态麻醉药可通过肺排出体外。

第3节房室模型

房室模型是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室。

房室是一个假设空间，其划分与解剖学部位或生理学功能无关，只要体内某些部位药物的转运速率相同，均视为同一室。

第4节药物消除动力学

1.一级消除动力学

一级消除动力学是体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。

其药-时曲线在常规坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学过程也称线性动力学过程。

大多数药物在体内按一级动力学消除。

2.零级消除动力学

零级消除动力学是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。

在半对数坐标图上其药-时曲线呈曲线，故称非线性动力学。

通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和所致。

第5节体内药物的时量关系

1.一次给药的药-时曲线下面积

静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除（包括代谢和排泄）为主的消除相两部分组成，而口服给药形成的曲线则是由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。

口服时药-时曲线的最高点称峰浓度（Cmax），达到峰浓度的时间称达峰时间（Tmax）。

药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积（AUC），其大小反映药物进入血循环的相对量。

2.多次给药的稳态血浆浓度

稳态浓度Css：

按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度。

多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期。

一般来说，药物在剂量和给药间隔时间不变时，约经4～5个半衰期可分别达到稳态浓度的94％和97％。

提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳态浓度水平）或峰浓度（Css.max）与谷浓度（Css.min）之差。

第6节药物代谢动力学重要参数

1.消除半衰期

药物消除半衰期（t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。

其长短可反映体内药物消除速度。

按一级动力学消除的药物t1/2的计算：

。

按零级动力学消除的药物t1/2的计算：

Ke为消除速率常数，反应体内药物的消除速率，负值表示药物经消除而减少。

根据半衰期可估计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间、确定给药间隔时间和停药后药物从体内消除所需要的时间，通常给药间隔时间约为一个半衰期，约5个t1/2药物可从体内基本消除。

2.清除率

清除率（CL）是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。

3.表观分布容积

当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积（Vd）。

4.生物利用度

生物利用度（F）是指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血循环的相对量。

第7节药物剂量的设计和优化

1.靶浓度

合理的给药方案是使稳态血浆药物浓度（Css）达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围，称为靶浓度。

根据治疗目标确立要达到的靶浓度（即理想的Css范围），再根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。

给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。

2.维持量

在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续静脉滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在靶浓度。

因此，要计算药物维持剂量。

为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。

3.负荷量

因维持量给药通常需要4～5个t1/2才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时，可用负荷量给药法。

负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）提前产生。

4.个体化治疗

在制定一个药物的合理治疗方案时，必须知道所用药物的F、CL、Vss和t1/2，了解药物的吸收速度和分布特点，并且要根据可能引起这些参数改变的患者的情况对剂量进行调整。

第3章药物效应动力学

第1节药物的基本作用

1.药物作用与药理效应

药物作用是指药物对机体的初始作用，是动因。

药理效应是药物作用的结果，是机体器官原有功能水平的改变。

功能提高称为兴奋，功能降低称为抑制。

多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。

这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性。

药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构。

药物的作用的其选择性是指在一定的剂量下，药物对不同组织器官作用的差异性。

选择性形成的基础：

药物体内分布的差异、机体组织细胞的结构不同、生化功能存在差异。

药物作用特异性与选择性并不一定平行。

2.治疗效果

治疗效果，也称疗效，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：

1.对因治疗：

用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗。

2.对症治疗：

用药目的在于改善症状，称为对症治疗。

对症治疗不能根除病因，但对病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。

3.不良反应

凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。

多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的。

少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病，例如庆大霉素引起的神经性耳聋。

1.副反应：

由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。

副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料。

2.毒性反应：

毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。

毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。

急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。

致癌、致畸胎和致突变反应也属于慢性毒性范畴。

3.后遗效应：

是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

4.停药反应：

是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。

5.变态反应：

是一类免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应。

常见于过敏体质病人。

反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效。

反应的严重程度差异很大，与剂量无关。

停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。

致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是制剂中的杂质。

临床用药前虽常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

6.特异质反应：

这是一类先天遗传异常所致的反应，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效。

这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。

第2节药物剂量与效应关系

药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系，简称量-效关系。

用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图则得量-效曲线。

药理效应按性质可以分为量反应和质反应两种情况。

（1）量反应

效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应。

从量反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点：

1.最小有效量或最低有效浓度：

即刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。

2.最大效应（Emax）：

随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能。

3.半最大效应浓度（EC50）：

是指能引起50%最大效应的浓度。

4.效价强度：

是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。

药物的最大效应与效价强度含意完全不同，二者并不平行。

（2）质反应

如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。

质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，其研究对象为一个群体。

从质反应的量效曲线可以看出下列特定位点：

1.半数有效量（ED50））：

即能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量；

如效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）。

2.治疗指数（TI）：

药物的LD50/ED50的比值，用以表示药物的安全性。

3.药物安全性评价指标：

治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。

但以治疗指数来评价药物的安全性，并不完全可靠。

因为有效剂量与其致死剂量之间有重叠。

为此，有人用1%致死量（LD1）与99%有效量（ED99）的比值或5%致死量（LD5）与95%有效量（ED50）之间的距离来衡量药物的安全性。

第3节药物与受体

1.受体概念和特性

受体：

是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。

配体：

指体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。

受体对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质等。

受体具有如下特性：

①灵敏性，②特异性，③饱和性，④可逆性，⑤多样性。

2.作用于受体的药物分类

亲和力:

指药物与受体结合的能力。

内在活性（α）:

是药物本身内在固有的药理活性。

根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用于受体的药物分为激动药、部分激动药和拮抗药（阻断药）3类。

（1）激动药

为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。

依其内在活性大小又可分为完全激动药和部分激动药。

前者具有较强亲和力和较强内在活性（=1）；

后者有较强亲和力，但内在活性不强（<

1），与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应。

（2）拮抗药

能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（=0）的药物。

根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。

竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。

通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量效曲线平行右移，但最大效能不变。

可用拮抗参数（pA2）表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义为：

当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。

pA2越大，拮抗作用越强。

pA2还可用以判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明此二激动药是作用于同一受体。

非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。

与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。

储备受体：

指剩余的未结合的受体。

二态模型学说：

受体蛋白有两种可以互变的构型状态：

活动状态（Ra）与静息状态（Ri）。

静息时（没有激动药存在时）平衡趋向Ri。

平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra及Ri亲和力的大小。

激动药对Ra的亲和力大于对Ri的亲和力，可使平衡趋向Ra，并同时激动受体产生效应。

部分激动药对Ra的亲和力仅比对Ri的亲和力大50%左右，即便是有足够的药量，也只能产生较小的效应。

拮抗药对Ra及Ri亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡。

另有些药物对Ri亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药。

3.受体类型

根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列5类：

G蛋白耦联受体、配体门控离子通道受体、酪氨酸激酶受体、细胞内受体、其他酶类受体。

4.细胞内信号转导

受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应。

最早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP），现在知道环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、钙离子等许多其他物质参与细胞内信号转导。

5.受体的调节

受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型。

受体脱敏是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。

受体增敏是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。

若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为下调和上调。

第4章影响药物效应的因素

第1节药物因素

1.药物制剂和给药途径

通常注射药物比口服吸收快、到达作用部位的时间快，因而起效快，作用显著。

注射剂中的水溶性制剂比油溶液和混悬剂吸收快、起效时间短。

口服制剂中的溶液剂比片剂、胶囊容易吸收。

控释制剂是一种可以控制药物缓慢、恒速或非恒速释放的制剂，其作用更为持久和温和。

有的药物采用不同给药途径时，还会产生不同的作用和用途，如硫酸镁内服可以导泻和利胆，注射则引起止痉、镇静和颅内压降低。

2.药物相互作用

两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。

药物相互作用主要表现在两个方面，一是不影响药物在体液中的浓度，但改变药理作用，表现为药物效应动力学的相互作用。

二是通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用，表现为药物代谢动力学的相互作用。

药物相互作用对于那些药效曲线陡直或治疗指数低的药物，如抗凝药、抗心律失常药、抗癫痫药、锂和抗肿瘤药、免疫抑制药，可能具有重要的临床意义。

第2节机体因素

1.年龄

年龄对药物作用的影响主要表现在：

①新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不全，大部分药物在新生儿和老年人中都会有更强烈、更持久的作用；

②药物效应靶点的敏感性发生改变；

③老年人的特殊生理因素（如心血管反射减弱）和病理因素（如体温过低）；

④机体组成发生变化。

在老年人中，脂肪在机体中所占比例增大，导致药物分布容积发生相应的改变。

⑤老年人常需服用更多的药物，发生药物相互作用的可能性相应增加。

2.性别

女性体重一般轻于男性，在使用治疗指数低的药物时，为维持相同效应，女性可能需要较小剂量。

女性较男性有较高比例的脂肪和较低比例的水也可影响药物的分布和作用。

妊娠妇女除了维持妊娠的药物以外，其他药物的应用均应审慎，因为进入母体内的药物均能进入胎儿体内，凡能对母体产生即使是很轻微不良反应的药物都可能影响胚胎或胎儿的发育。

在分娩过程中对母体使用的药物也可能对新生儿产生持久的作用，因为新生儿不仅体内对药物的代谢和排泄的功能不全，而且因切断和母体的循环联系而不能利用母体内消除药物的机制。

3.遗传因素

遗传是药物代谢和效应的决定因素，基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，基因的突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列和功能异常，成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因。

1.遗传多态性

表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状。

药物代谢酶的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定。

基因型是生物机体形成表型性状的遗传结构。

表型是个体间药物代谢和反应差异的表现，而基因型则是反应差异的根本原因。

2.药物反应种族差异

种族因素包含遗传和环境两个方面。

不少药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸。

服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。

药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗。

4.特异质反应

特异质反应是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的，常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。

这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为1/50000。