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A/B期非精原细胞瘤

7.2晚期转移疾病

7.2.1主要化疗

7.3二次分期和治疗

7.3.1二次分期

7.3.2残留肿瘤切除

7.3.3.手术质量

7.3.4二次手术后辅助化疗

7.4复发性或难治疗疾病的系统性补救治疗

7.4.1迟发型复发（一线之后2年以上）

7.5补救手术

7.6脑转移的治疗

7.7转移性生殖细胞肿瘤治疗原则

8.根治性治疗后肿瘤随访

8.1一般原则

8.2随访：

I期非精原细胞瘤

8.2.1随访期间监测

8.2.2保留神经的RPLND术后随访

8.2.3辅助化疗后随访

8.3后续：

Ⅰ期精原细胞瘤

8.3.1放疗后随访

8.3.2随访期间监测

8.3.3辅助化疗后随访

8.4随访：

第二期和晚期（转移性）肿瘤

9.睾丸间质肿瘤29

9.1背景29

9.2方法29

9.3分类29

9.4睾丸间质细胞瘤29

9.4.1流行病学29

9.4.2睾丸间质细胞瘤病理学30

9.4.3诊断30

9.4.4治疗30

9.4.5随访30

9.5睾丸支持细胞瘤30

9.5.1流行病学30

9.5.2睾丸支持细胞瘤病理学31

9.5.2.1分类31

9.5.3诊断31

9.5.4治疗31

9.5.5随访32

9.6颗粒细胞瘤32

9.7卵泡膜细胞肿瘤/纤维瘤组

9.8其他性索/性腺间质瘤32

9.9肿瘤生殖细胞和性索/性腺间质（性腺）32

9.10其他睾丸肿瘤32

9.10.1卵巢上皮类型治疗32

9.10.2集合管和睾丸肿瘤32

9.10.3非特异性间质肿瘤（良性和恶性）

10.参考文献

10.1生殖细胞肿瘤

10.2非生殖细胞肿瘤

11.文中的缩略词

背景

睾丸癌占男性肿瘤的1％-1.5％，占泌尿系肿瘤的5％。

通常，在西方社会，新发病例为每10万男性/每年有3-10个新发病例（1-3）。

在20世纪70-80年代睾丸癌的发生率增高，尤其是在北欧国家。

过去的三十多年中，在北美、欧洲和大洋洲的多数工业化国家，睾丸癌有明显增高的趋势，尽管邻国之间的发病率有显著的差异（4,5）。

1973-1998年进行的SurveillanceEpidemiologyandEndResults（SEER）项目的研究结果显示美国白种人的精原细胞瘤的发病风险持续增高。

只有1-2％的病例是双侧发病。

病理类型各异，尽管生殖细胞肿瘤占据绝大多数（90-95％）

（1）。

30-40岁是非精原细胞瘤的发病高峰期，40-50岁则是则是精原细胞瘤的发病高峰期。

其发病具有家族聚集现象，尤其是在兄弟姐妹之间（7）。

睾丸癌的患者往往具有基因改变。

特异性的基因标记-等臂染色体，12号染色体短臂-i（12P）的等臂染色体已被证实在所有组织学类型的生殖细胞肿瘤中出现（7）。

管内生殖细胞瘤（睾丸上皮内瘤样病变，TIN）显示了相同的基因变化变化（7），66%的睾丸TIN（8）被发现其P53基因位点发生变化。

胎儿生殖细胞多能分化功能失调（已确认的特异性标记包括M2A、C-KIT和OCT4/NANOG）可能与TIN和生殖细胞肿瘤的发病相关。

对一些非典型的精原细胞瘤通过基因组表达分析和AFPmRNA检测显示，精原细胞瘤与胚胎癌在发生、发展中存在一定重叠（9,10）。

连续全基因组筛查的研究和基因表达分析数据表明睾丸癌患者其染色体4，5，6和12（表达型SPRY4，Kit-Liang及Synaptopodin）存在特异性突变（11-13）。

睾丸肿瘤发病的危险因素包括：

隐睾病史（睾丸发育不全综合征），Klinefelter’s综合征，一代亲属（父亲/兄弟）睾丸肿瘤的家族史，对侧肿瘤或TIN的存在，不孕不育（14-20）。

身材过高也是生殖细胞癌的危险因素，虽然还需要进一步确认（21,22）。

睾丸肿瘤具有良好的治愈率。

影响预后的关键因素包括：

准确的肿瘤分期；

诊断时，在化疗的基础上，进行早期、适当的联合治疗，包括放疗或手术；

严密随访和补救疗法。

在过去的几十年里，诊断和治疗延误的时间不短缩短（23）。

选择在专业的治疗中心进行睾丸癌的治疗非常重要的。

虽然在肿瘤早期可以在一些非转移中心得到成功治疗，但复发率较高（24）。

对于预后差的非精原细胞瘤，已被证明其总生存时间与该治疗中心所治疗的患者数量相关（差<

5例患者）（25）。

在相同的的情况下，化疗后残余的肿瘤是否切除与死亡率和总生存期相关（26,27）。

1.1方法

一个包括泌尿科，肿瘤学，放射治疗和病理学专家组成的多学科团队参与此次指南的撰写，参考了从2008年1月至2010年12月间关于生殖细胞肿瘤和非生殖细胞肿瘤的文献。

此外，还包括荟萃分析，Cochrane证据及2006年11月欧洲生殖细胞肿瘤协作组（EGCCCG）在阿姆斯特丹形成的会议指南。

在MEDLINE和EMBASE数据库的Dialog-Datastar平台重点检索了从2009年至2010年9月之间的1级文献（随机对照试验的系统评价和荟萃分析）。

采用数据库的专业术语对Mesh和EMTREE进行检索，

在本文中使用的参考文献，根据牛津询证医学中心证据水平分类（32），其科学性证据水平（LE）已经评估（表1），推荐等级已经分级（GR）（表2）。

分级建议的目的是在相关证据和建议之间提供选择。

表1证据水平

水平

证据类别

基于随机研究的meta分析证据

至少有一个设计合理的随机对照研究结果

设计合理的对照、非随机研究结果

至少一个其他类型的设计合理的实验研究结果

从设计合理的非实验性的研究结果，如对照研究、相关性研究和病例报告

来自专家委员会的报告或意见或权威专家的临床经验

●ModifiedfromSackettetal.（32）.

应该指出的是对建议进行分级时，证据水平和建议的等级之间并不是直接相关的。

随机对照试验的证据不一定作为A级推荐，其中存在方法的局限性，或发表结果的不一致性。

另外，缺乏高层次的证据并不一定妨碍A级推荐，如果有压倒性的临床经验和共识。

此外，还可能有例外的情况下，例如因伦理或其他原因不能进实证的研究，在这种情况下，明确建议被认为是有利于读者。

相关的科学证据的质量虽然是一个非常重要的因素，但也要考虑到获益、经济承受力、价值观和喜好来综合考量（33-35）。

EAU指南办公室不进行成本评估，也不能综合解决地方/国家的偏好。

只要是这个数据是可用的，专家小组就将囊括这个信息。

表1推荐等级

等级

推荐内容

基于高质量和一致性的临床研究解决的具体建议包括至少一个随机试验

基础设计合理的临床研究，但没有随机临床试验

没有直接适用的高质量的临床研究结果

●ModifiedfromSackettetal.（32）.

1.2出版史

指南内容与以前的版本没有改变，但评估了所应用的文献，使用的新的文献代替旧的文献。

增加了5条新的文献。

推荐的意见没有变化。

欧洲泌尿外科协会（EAU）在2001年首次出版关于睾丸肿瘤的治疗指南，于2002、2004年进行了一定的更新，在2005年进行了重大更新，随后在2008年，2009年和2010年的分别作了一定的更新。

相关综述发表在欧洲泌尿外科社科期刊，最新版本为2011年版（36）。

自2008年以来，含有睾丸间质瘤的单独一章。

一个代表睾丸肿瘤指南主要内容的快速文献。

所有的内容都可以浏览和下载在EAU网站的个人使用：

http:

//www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/。

1.3潜在利益冲突声明

专家小组已经发表潜在的利益冲突说明，详见EAU网站

//www.uroweb.org/guidelines/。

2.病理分类

推荐的病例分类标准（在世界卫生组织推荐的病理学分类2004年版基础上修订）（37）。

1.生殖细胞肿瘤

生精小管内生殖细胞肿瘤，未分类型（IGCNU）

精原细胞瘤（包括伴有合体滋养细胞层细胞者）

精母细胞型精原细胞瘤（注意是否含有肉瘤样成分）

胚胎癌

卵黄囊瘤

绒毛膜上皮癌

畸胎瘤（成熟畸胎瘤，不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分）

一种以上组织类型肿瘤（混合型）——说明各种成分百分比。

2.性索/性腺间质肿瘤

间质细胞瘤

恶性间质细胞瘤

支持细胞瘤

-富含脂质型

-硬化型

-大细胞钙化型

恶性睾丸支持细胞瘤

颗粒细胞瘤

-成人型

-幼年型

泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤

其他性索/性腺间质瘤

-未完全分化型

-混合型

包含生殖细胞和性索/性腺间质（性腺）的肿瘤。

3。

其他非特异性间质肿瘤

卵巢上皮性肿瘤

肿瘤集合管和睾丸网肿瘤

非特异性间质肿瘤（良性和恶性）。

3.诊断

3.1临床检查

睾丸癌常见于30-50岁中青年男性患者，通常表现为偶然发现的单侧阴囊内无痛性肿块（38）。

也有约20％患者首发症状为阴囊疼痛，高达27％的睾丸癌患者可有阴囊局部

疼痛

（1）。

有时候，阴囊创伤可能提示存在睾丸质量。

7%患者出现男性乳房发育，其中非精原细胞瘤更为为多见。

11%的患者出现背部和腰部疼痛

（1）。

在约10％的病例中，睾丸肿瘤可以表现为睾丸附睾炎症状而不能被早期正确诊断（1,2）。

对于拟诊睾丸肿瘤的患者必须进行超声检查。

体格检查可明确肿块特征，此外，还需结合全身体格检查明确有无存在可能的远处转移（锁骨上淋巴结）、可触及的腹部包块或男性乳房发育。

所有阴囊内肿块的患者都必须得到正确的诊断（39）。

目前，进行诊断性超声检查以明确是否存在睾丸肿块，并探查对侧睾丸。

超声检测睾丸肿瘤其敏感度几乎达100％，超声检查的重要作用是可以确定是睾丸内还是睾丸外肿块（40）。

超声检查费用低廉，即使是临床体征明确也应该进行此检查（41）。

超声检查的适应症还包括：

患有腹膜后或内脏肿物，或者血清Hcg或AFP增高时，或因生育问题来诊的青年男性患者，即使是没有扪及睾丸肿物，也应该进行超声检查（42-44）。

对于有睾丸肿瘤风险的患者，应建议其定期进行超声检查（45），这些危险因素包括睾丸体积<

12毫升或萎缩，睾丸实质不均匀等。

纯粹睾丸微石症不作为定期阴囊超声检查的指征（46）。

在缺乏其他危险因素的情况下（睾丸体积<

12毫升（萎缩），睾丸下降不全），睾丸微石征不作为睾丸活检或进一步超声筛查的指征（45,47）。

磁共振成像（MRI）诊断睾丸肿瘤方面比超声检查具有更高的灵敏度和特异性（40,48）。

MRI检查具有100％的敏感性和95-100％的特异性（49），但其成本高，故不应作为诊断的首选检查。

3.3血清肿瘤诊断标志物

血清肿瘤标志物可用于预后的判断，有助于明确诊断和肿瘤分期（50）。

下列血清标记物应进行检测：

AFP（卵黄囊细胞产生）;

HCG（由滋养层细胞表达）;

LDH（乳酸脱氢酶）。

在所有的肿瘤中，有51％的睾丸癌患者（23,38）上述血清标志物增高。

50-70％的非精原细胞瘤（NSGCT）患者血清AFP增高，40-60％的NSGCT患者血清hCG水平增高。

大约90％的非精原细胞肿瘤出现上述一个或两个标记物水平上升。

高达30％的精原细胞瘤在疾病过程中其血清hCG水平升高（51,52）。

乳酸脱氢酶是一个特异性较低的血清标记物，其浓度和肿瘤体积成正比。

80%的晚期睾丸癌血清乳酸脱氢酶水平增高（51）。

应该指出的血清标志物水平正常并不能排除生殖细胞瘤的可能。

其他标记物包括胎盘碱性磷酸酶（PLAP），对于单纯的精原细胞瘤的监测具有一定的价值。

在一些治疗中心，还进行细胞遗传学和分子标记物的监测，但目前处于研究阶段。

对于血清AFP，HCG和LDH是必要的，而PLAP是可选的。

3.4腹股沟探查和睾丸切除

怀疑睾丸肿块的患者须进行经腹股沟途径的探查，将睾丸及周围筋膜完整拉出。

如果发现是睾丸恶性肿瘤，须在内环口水平将精索分离后切除睾丸。

如果诊断不明确，术中需进行睾丸冰冻切片检查（剜除睾丸实质内肿瘤）。

在出现危及生命的转移的情况下，推荐行前期化疗，待病情稳定后进行睾丸切除。

3.5保留睾丸组织手术

如果对侧睾丸无肿瘤，并不推荐行患侧睾丸组织保留手术，但是对于某些特殊病例，必要时也可以考虑该手术。

但是这种情况下，出现睾丸原位癌的比例高达82%，因此，这些患者术后应进行辅助放射治疗（16-20GY）（53）。

放疗可导致不育，孤立睾丸在放射治疗后出现睾丸间质细胞长期功能不全的危险性升高（54）。

对于有生育要求的患者可考虑延缓放射治疗，总之，手术的选择应和患者进行充分的沟通，手术应在有经验的治疗中心进行（55,56）。

3.6睾丸病理学检查

病理检查必备项目：

•大体特征：

患侧，睾丸大小，肿瘤大小，和附睾，精索，睾丸鞘膜大体特征。

组织样本：

最大的肿瘤中切取肿瘤体积约1cm2，其中包括肿瘤旁正常组织（如果存在）、，白膜和附睾，可疑肿瘤组织。

至少在精索的近端和远端切取部分组织，加任何可疑的组织。

•镜下特征及诊断：

根据2004年世界卫生组织指定的分类标准（37）明确组织学类型（明确所含的成分，估计所占的百分比）：

-是否存在肿瘤周围静脉和/或淋巴管浸润;

-是否存在白膜，睾丸鞘膜，睾丸，附睾或精索浸润;

-非肿瘤的睾丸实质组织中是否存在生精小管内的精原细胞瘤（TIN）

•PT类，根据肿瘤淋巴结转移（TNM）2009年版分类（57）。

免疫组化检测：

精原细胞瘤和混合性生殖细胞肿瘤，AFP和hCG。

在诊断有疑问的情况下，推荐的免疫组化标记包括有：

•精原细胞瘤：

细胞角蛋白（CAM5.2），PLAP，c-kit;

•生精小管内生殖细胞瘤：

PLAP，c-kit;

•其他可选择的标记物：

chromogranineA（CG）和Ki-1（MIB-1）。

3.7睾丸上皮内瘤样病变的诊断和治疗（TIN）

推荐行对侧睾丸活检，以排除存在的TIN（58）。

在某些国家，睾丸活检属于常规检查，但是TIN和对侧睾丸肿瘤的发生率很低（分别为大于9％和约2.5％，分别）（59,60），TIN治疗后的致死率也很低，大部分对侧的睾丸肿瘤为低分期肿瘤，因此是否对所有患者进行常规对侧睾丸活检还存在争议（61-63）。

是否必要明确所有睾丸肿瘤患者存在对侧睾丸TIN与否，仍然是难以达成共识。

然而，对于存在对侧睾丸TIN高危因素的患者，包括睾丸体积小于12ml，隐睾病史，生精功能差（Johnson评分1-3），应进行对侧睾丸活检。

年龄超过40岁的患者没有必要进行对侧睾丸活检（64-69）。

推荐两次活检，以增加灵敏度（66）。

一旦被诊断TIN，局部放疗（16-20Gy）是孤立睾丸患者治疗的首选。

因为治疗可致不育，治疗前必须与患者进行充分的沟通（61,70）。

除了不育外，接受放疗的患者在长期随访中发现其睾丸间质细胞功能和睾丸激素的产生可能被减弱（55）。

希望生育的患者，其放射治疗可延缓进行（66）。

并且应告知患者及时睾丸活检为阴性结果，其睾丸肿瘤发生的概率将增高（71）。

如果诊断为TIN，而对侧对侧睾丸功能正常，推荐的治疗为睾丸切除或密切观察（5年内发展为睾丸癌的风险为50％）（72）。

虽然没有调查证实肿瘤筛查的优点，有研究表明肿瘤早期诊断与肿瘤分期和预后直接相关。

存在临床危险因素的情况下，推荐定期的自我体格检查。

4.肿瘤分期

4.1诊断工具

要明确是否存在转移或隐匿性肿瘤，须对血清肿瘤标志物的半衰期动力学进行评估，检查是否存在淋巴结肿大，排除内脏转移的存。

总之，必须进行一下项目的评估：

睾丸切除术后后血清肿瘤标志物的半衰期动力学;

•腹膜后及锁骨上淋巴结肿大情况，肝脏是否存在转移灶；

;

•是否存在纵隔淋巴结受累和肺部转移；

•如果有可疑症状，须明确大脑和骨组织是否存在转移。

其他须进行的检测为：

•一系列血液检测;

•腹盆腔和胸部计算机断层扫描（CT）。

4.2血清肿瘤标志物：

睾丸切除术后半衰期动力学变化

AFP和hCG平均血清半衰期分别是5-7天和2-3天（51）。

睾丸切除术后重新评估肿瘤血清标志物明确其半衰期动力学变化。

临床分期I期的患者，应评估其血清肿瘤标记物下降的速度，直到这些标记物下降至正常。

根据国际生殖细胞肿瘤协助组风险分类标准，化疗前的血清肿瘤标记物水平是对患者进行风险分类的重要依据。

睾丸切除后血清肿瘤标志物的持续高水平可能提示肿瘤转移（宏观或微观）的存在，然而术后标记物水平回归正常也不能排除睾丸肿瘤转移灶的存在。

化疗期间，标记应持续下降；

如果持续维持高水平提示预后不良。

4.3腹膜后，纵隔及锁骨上淋巴结和内脏评估

腹膜后和纵隔淋巴结最好采用CT进行评估。

锁骨上淋巴结可通过体检评估。

腹盆腔CT检查对于腹膜后淋巴结肿大的敏感性为70％-80％。

其准确性取决于淋巴结的大小。

采用3mm扫描厚度进行扫描可增加可疑的转移性淋巴结肿大的敏感性和阴性预测值（69）。

I和II期患者敏感性较低（70,73），漏诊的概率约25％至30％（74）。

新一代的CT设备似乎并没有改善灵敏度。

磁共振成像（MRI）在腹膜后淋巴结肿瘤的诊断上与CT检测相似（75,76）。

但由于其费用较高而应用受限。

然而，在腹部CT或超声检查不能确诊时，可以考虑使用MRI（75），或因为造影剂过敏禁忌CT检查，或当医生或患者关心的相关射线辐射时，MRI是一种可选的检查，目前还没有系统使用MRI进行睾丸癌分期的报道。

胸部CT是评估胸部和纵隔淋巴结肿大的最佳方法。

推荐所有睾丸癌患者进行胸部CT检查，因为10％以上病例发现有在普通胸片中不能显示的小的胸膜后淋巴结（77）。

CT具有很高的灵敏度，但特异性较低（75）。

没有证据支持FDG-PET检查对于睾丸癌分期更有益（78,79）。

在睾丸切除术后仍有残留肿物的精原细胞瘤患者，建议术后化疗至少6周并进行随访，以决定随访观察还是积极治疗（80-83）。

然而，不建议使用PET/CT对非精原细胞肿瘤患者化疗后重新分期（84,85）。

其他检查，如脑或脊髓CT，骨扫描或肝脏超声，如果有怀疑这些器官的转移应进行这些项目的检查。

对于NSGCT、双肺多发转移，预后差的IGCCG患者推荐头颅CT或MRI检查。

表3为肿瘤分期中推荐的检查。

表3：

肿瘤诊断分期中推荐的

检查