肿瘤临床统计学相关知识Word文件下载.docx

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95

（1）:

1-8.

这个试验的目的是比较两种化疗药物pegylatedliposomaldoxorubicin和topotecan治疗复发性和难治性卵巢癌，研究设计为pegylatedliposomaldoxorubicin疗效优于topotecan。

主要基于这个试验，FDA和EMEA批准pegylatedliposomaldoxorubicin用于铂类基础化疗后进展或复发的卵巢癌患者的治疗。

例2：

M.E.R.O’Brien1etal.ReducedcardiotoxicityandcomparableefficacyinaphaseIIItrialofpegylatedliposomaldoxorubicinHCl（CAELY/Doxil）versusconventionaldoxorubicinforfirst-linetreatmentofmetastaticbreastcancer.AnnalsofOncology.2004;

15:

440–449.

这个试验的目的是比较两种化疗药物pegylatedliposomaldoxorubicin和conventionaldoxorubicin一线治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性的研究，本研究设计为在疗效方面pegylatedliposomaldoxorubicin非劣效于conventionaldoxorubicin，但在心脏安全性方面pegylatedliposomaldoxorubicin优于conventionaldoxorubicin。

主要基于这个试验，EMEA批准pegylatedliposomaldoxorubicin用于高危心脏病的转移性乳腺癌患者的单药治疗

小胖说统计之一八六：

肿瘤临床试验中的统计学问题（三）

研究目的（二

（2）A+Bvs.A:

某种肿瘤疾病已经存在一个比较成熟标准的治疗A了，我们研发出了一种新的药物B，这种新的药物B和A联用疗效会比单纯只用A治疗更好。

例：

SlamonDJ,etal.UseofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainstHER2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2.NEnglJMed.2001Mar15;

344（11）:

783-92.

这个试验的主要目的是比较化疗＋trastuzumab与单纯化疗治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。

研究设计为化疗＋trastuzumab优于单纯化疗。

主要基于上述这个试验，FDA批准trastuzumab与紫杉醇联合使用作为转移性乳腺癌HER2（+）患者的一线治疗方案。

（3）Surgery＋Avs.Surgery

这种情况就是我们通常所说的手术后辅助治疗，即通过手术后使用辅助治疗药物对比单纯手术，来证实A用于术后辅助治疗的作用。

这种开发出一种治疗用于术后辅助治疗在肿瘤领域中越来越多，原因吗，很简单，大家都知道肿瘤有相当大一部分是手术治疗，如果你的药物不仅能用于单纯化疗，而且还能用于术后辅助治疗，岂不是你的药物的使用人群大大扩展了。

所以现在术后辅助治疗越来越受到重视，很多重磅药物比如格列卫，赫赛汀等都开始向这个领域扩展。

EggermontAM,etal.Adjuvanttherapywithpegylatedinterferonalfa-2bversusobservationaloneinresectedstageIIImelanoma:

finalresultsofEORTC18991,arandomisedphaseIIItrial.Lancet.2008Jul12;

372（9633）:

117-26.

这个试验的主要目的是比较III期黑色素瘤手术后使用pegylatedinterferonalfa-2b与手术后观察。

研究设计为手术后使用pegylatedinterferonalfa-2b优于手术后观察。

主要基于上述这个试验，FDA批准pegylatedinterferonalfa-2bIII期黑色素瘤的辅助治疗。

当然除了上边提及的手术后辅助治疗，还有手术前新辅助治疗，即在手术前使用化疗或其他治疗药物。

小胖说统计之一八七：

肿瘤临床试验中的统计学问题（四）

研究目的（三）

（4）Radiotherapy+Avs.Radiotherapy

这种情况和第3种情况类似，在临床试验中，最常见的莫过于同步放化疗与单独放疗的比较。

此外还有放疗后辅助化疗，以及放疗前化疗等。

下边我们看一个例子：

StuppR,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed.2005Mar10;

352（10）:

987-96.

在这个试验中，对替莫唑胺同步放化疗与单独放疗治疗胶质瘤进行了比较，结果替莫唑胺同步放化疗能取得更显著的生存收益。

基于此试验的结果，FDA批准替莫唑胺用于同步放化疗治疗胶质瘤。

以上小胖提及了几种简单的肿瘤试验中治疗方案的设计，由于肿瘤治疗涉及到化疗、放疗和手术治疗，而化疗很多情况下都是不同的联合化疗方案，而化疗、放疗和手术治疗三者又可以相互结合，相互结合时三种不同治疗的先后顺序也有不同的组合，所有这一切都决定了肿瘤试验中研究设计特别是治疗方案设计的多样性和复杂性，其实万变不离其宗，我们需要抓住的就是你的主要研究目的是什么，而对治疗方案的不同组合，作为一个统计师也必须有所了解，这一点对你的研究设计也大有裨益。

小胖说统计之一八八：

肿瘤临床试验中的统计学问题（五）

Endpoints（终点）

（一）

一项临床试验的研究目的确定后，那么下一步就要确定能提供与研究目的相关且可信的临床证据的终点。

关于肿瘤试验终点的选择，也经历了一个长期的发展过程，药物监管机构本身对此也有不同的认识，为此，FDA专门针对肿瘤临床试验终点的选择，起草了一个指导原则《GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics》，大家可从以下链接下载：

http:

//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf

本指导原则的中文翻译版可参见以下链接：

在FDA的指导原则中，把肿瘤试验的终点分为以下四类：

（1）Overallsurvival总体生存

（2）EndpointsBasedonTumorAssessments基于肿瘤评估的终点

（3）EndpointsInvolvingSymptomAssessment涉及症状评估的终点

（4）Biomarkers生物标记物

从下篇博文开始，小胖先简单地按照以上四个分类对主要的肿瘤试验的终点作一快速简单的介绍，然后结合实例，和大家探讨一下肿瘤试验中终点的选择。

小胖说统计之一八九：

肿瘤临床试验中的统计学问题（六）

Endpoints（终点）

（二）

肿瘤试验终点一：

Overallsurvival总体生存

对于一种肿瘤药物，病人能从其中获得最大也是最直接的临床益处是什么？

当然是生存时间的延长，这也是每个肿瘤病人所苦苦追求的终极目标。

因此，对于肿瘤试验最硬性最直接，也可以说称之为goldstandard（金标准）的终点就是overallsurvival（总体生存期）。

什么是Overallsurvival呢？

它定义为从随机化到病人因各种原因而死亡的的时间，而且是基于ITT人群的。

下边我们来看一下overallsurvival的主要优点和缺点：

优点：

（1）可靠：

生存时间的延长本身就是最直接也是最不容置疑的临床收益。

（2）易于测量：

病人是生还是死，都是比较容易判断的

（3）精确没有偏倚：

病人死亡时我们会记录病人死亡的日期，这一日期一般都是比较精确的，因此在终点测量时不会产生什么偏倚

（4）统计学意义可被视为临床意义：

生存期的延长无论多大和多少，只要有统计学意义，都可以被视为有临床意义

缺点：

（1）试验时间比较长：

我们需要观察到死亡，必然要求随访时间要很长

（2）样本量比较大：

基于死亡事件的检验，死亡差异往往比其他的指标的差异要小，需要入组更多的病人，得到更多的死亡事件，才能检验出差异来

（3）容易受其他非试验药物治疗的影响：

病人在服用完你的药物后，在较长的生存随访期内如果疾病没有好转或恶化，就可能服用其他别的药物，特别是对于肿瘤病人来说，他是最容易换药的，你无法控制他服用其他的药物，因此对于生存期这种长期随访的评价，很容易受到其他药物的影响。

（4）非肿瘤死亡：

因为overallsurvival中的死亡包括各种原因的死亡，这就意味着一些不是由于肿瘤造成的死亡比如车祸等也被包括在内了，自然对最终的评价也会产生影响。

总之，一句话，overallsurvival是肿瘤试验的金标准终点，如果条件允许，它应该是我们首选的终点，但我们不得不接受这样一个现实，一旦你选择了overallsurvival，就意味着你样本量的增加和试验时间的延长，也就是试验规模的扩大，当然这一切都意味着你成本的增加，这种成本不仅是物力成本，更多的是时间成本，但一切都最终意味着你要付出更多的money。

小胖说统计之一九零：

肿瘤临床试验中的统计学问题（七）

终点（三）

肿瘤试验终点二：

EndpointsBasedonTumorAssessments基于肿瘤评估的终点

1.PFS（Progression-Free-Survival，无进展生存期）和TTP（Time-to-Progression，至肿瘤进展时间）

除了overallsurvival，PFS和TTP已成为肿瘤试验中最为常见的主要终点。

PFS定义为从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间，而TTP则定义为从随机化到病人出现肿瘤进展的时间。

从两者的定义可以看出，两者类似，唯一不同的在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。

在这个意义来说，PFS包括死亡，更能预测和反应临床收益，因此相比TTP，PFS是首选的终点。

PFS作为肿瘤试验的终点有什么主要优点和缺点呢？

（1）PFS反应了肿瘤的增长，而肿瘤的增长在很大程度上是造成肿瘤相关死亡的原因，因此具有一个作为替代终点很好的特性。

（2）PFS无需非要等到出现死亡事件，因此随访时间会大大缩短

（3）相比较overallsurvival，PFS的magnitude会更大，意思是什么呢？

同样的两组治疗，两组间PFS的差异往往会比两组间overallsurvival的差异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异来，这也就意味着病例数的大大缩减。

（4）较少受非研究药物治疗的影响。

因为病人往往是在药物治疗无效即疾病出现进展的情况后才开始考虑换药，因此对于PFS的测量往往是在病人换药之前，这就使得PFS不像overallsurvival那样容易受非研究药物治疗的影响。

（1）PFS的确认对于许多种类的肿瘤比较困难

（2）PFS的测量不如OS精确，因为PFS的测量主要依赖于一些放射学检查，某个病人在某次放射学检查时出现进展，那么它的进展日期就记录为放射学检查的这一天，其实很可能病人在这次放射学检查前早就出现进展了，只是没有进行放射学检查确定而已，因此在时间精度方面肯定不如死亡时间那么精确，特别是当放射学检查时间隔的比较长时

（3）主观偏倚，因为进展与否最终还是由研究者根据放射学检查主观判定的

（4）频繁的放射学检查，这一点就不用做过多解释了

小胖说统计之一九一：

肿瘤临床试验中的统计学问题（八）

终点（四）

2.DFS（Disease-FreeSurvival，无病生存期）

DFS通常定义为从随机化到病人出现肿瘤复发或任何原因死亡的时间。

DFS最常用于手术治疗或放疗后辅助治疗的终点。

DFS的主要优点是与OS相比，其病例数和试验时间都会大大减少，主要缺点一是不是精确测量，会产生偏倚；

二是其定义在不同的情况下各异。

3.ORR（ObjectiveResponseRate，客观缓解率）

ORR是指肿瘤大小缩小到预先规定值并能维持最低时限的病人的比例。

FDA通常把ORR定义为完全缓解（CR,completeresponse）和部分缓解（PR,partialresponse）的总和。

ORR可以测量药物的抗肿瘤活性。

当然对于其评价标准，要尽可能地标准化，现在比较通用的是RECIST标准。

在使用ORR作为终点时，往往同时汇报缓解持续时间以及完全缓解率的结果。

ORR最大的优点在于它可以在单组试验中作为终点。

由于ORR不能直接反应临床收益，只能反应少数病人中的抗肿瘤活性，因此缺点就自不必说了。

4.TTF（TimetoTreatmentFailure，治疗失败时间）

TTF是一个复合终点，定义为从随机化到因任何原因而终止治疗的时间，其中的任何原因包括疾病进展、治疗毒性以及死亡。

由于它把疗效和毒性结合在一起，分不清到底是疗效还是毒性的原因导致终止治疗，因此一般不推荐作为药物批准的终点。

小胖说统计之一九二：

肿瘤临床试验中的统计学问题（九）

终点（五）

肿瘤试验终点三：

EndpointsInvolvingSymptomAssessment涉及症状评估的终点

症状的改善通常被认为是一种临床收益（clinicalbenefit），也确实有很多肿瘤药物的批准使用病人症状的评估来显示症状的改善，从而作为疗效的主要依据。

涉及症状评估的终点分为特定症状终点（specificsymptomendpoint）和复合症状终点（compositesymptomendpoint）。

特定症状终点如至肿瘤症状进展时间，就是一个直接测量临床收益的终点。

而复合症状终点即不是一个症状，而是多个症状的综合，基于复合收益。

对于涉及症状评估的终点最大的优势当然是它是直接测量临床收益，缺点也不少，比如肿瘤试验中无法实行盲法，缺失数据较多，测量工具的validation问题等。

肿瘤试验终点四：

Biomarkers生物标记物

什么是biomarkers呢？

Acharacteristicthatisobjectivelymeasuredandevaluatedasanindicatorofbiologicprocesses,pathogenicprocesses,orpharmacologicresponsestotherapeuticintervention.比如常见的前列腺癌中的PSA，卵巢癌中的CA125等。

但生物标记物可以作为复合终点中的一个组成部分，很少单独作为药物批准依据的终点。

以上小胖就肿瘤临床试验中的常见终点做了一简单介绍，从下篇博文开始，小胖将结合实例和大家一起探讨一下各个终点在肿瘤临床试验特别是作为药物批准依据的试验中的应用。

小胖说统计之一九三：

肿瘤临床试验中的统计学问题（十）

终点（六）

上几篇博文，小胖简要介绍了肿瘤试验中终点的定义和优缺点，下边我们将结合实例和大家探讨一下作为药物审批依据的肿瘤临床试验中终点的选择。

说起肿瘤药物审批依据的终点，首当其冲的便是OverallSurvival，它被称为肿瘤试验的金标准终点，如果能显示出生存的情况，OverallSurvival是药物审批的主要依据。

意思是说，如果你有条件的话，OverallSurvival是你不二的选择，OverallSurvival对死亡事件可以100％地准确测定，对死亡时间也近乎100％准确测定。

尽管OverallSurvival是这么的金标准，但这也并不意味着只有你的药显示出生存情况的改善才能批准你的药物。

但据FDA从1990年1月到2002年12月的统计，在所有57个常规审批的药物中，有近70％的药物是通过其他终点而批准的。

当然，小胖在这里需要说明的是，这只是以前的统计数字，现在对药物的审批越来越严，FDA要求越来越多的试验都要把overallsurvival作为其主要获批终点，但这也不妨碍我们下边对一些非OverallSurvival终点而最后获批的例子的讨论。

需要提醒大家的是，很多例子都是casebycase的，并不一定代表普遍性，可能例子中获批的药物，同样的情况放在现在，由于各种政策环境的影响也不一定会获批，因此不能作为大家选择终点的依据，只能供大家参考，关于肿瘤试验终点的选择，涉及的东西比较多，特别是和你是什么肿瘤，是什么治疗情况等都有关，因此最好的办法是和当地的药监部门进行咨询，并征求临床医生的意见，最终确定一个合理的可以接受的终点。

对于根据OverallSurvival而批准的药物的情况，小胖就无需进一步举例说明了，下边小胖重点介绍一下其他主要根据非OverallSurvival终点而最后获批的情况。

小胖说统计之一九四：

肿瘤临床试验中的统计学问题（十一）

终点（七）

例1：

2009年7月31日，FDA批准Avastin联合干扰素alpha治疗转移性肾癌。

而此批准的主要依据为BO17705研究的结果，在这项结果中，Avastin治疗的病人的中位PFS延长了5个月。

BO17705是一项随机、双盲、安慰剂对照治疗肾切除术的转移性肾癌。

试验组和对照组分别为Avastin加干扰素alpha-2a，以及干扰素alpha-2a加placebo。

本研究的主要终点是PFS，分别由研究者以及independentreviewcommittee做出评价。

总共入组了649例病人（Avastin加干扰素alpha-2a组327例，干扰素alpha-2a加placebo组322例）。

结果发现，Avastin加干扰素alpha-2a组和干扰素alpha-2a加placebo组的中位PFS分别为10.2个月和5.4个月，HR=0.60（95%CI:

0.49,0.72），p<

0.0001。

而independentreviewcommittee的分析结果也类似，分别为10.4个月和5.5个月，HR＝0.57（95%CI:

0.45,0.72）。

研究结果并未显示出Avastin加干扰素alpha-2a组对比干扰素alpha-2a加placebo组在overallsurvival上的显著差异，HR=0.86（95%CI:

0.72,1.04）,p=0.13.

以上这个例子就是一个典型的通过PFS作为主要终点而最后获批的例子。

其实在一些肿瘤的二线治疗中，由于这时疾病已经比较严重了，往往会阻止检验出治疗对OS的显著影响，此时PFS可以是一个可以接受的终点。

事实上大家会发现，PFS作为主要终点很多的情况是用于一些肿瘤的二线甚至三线治疗的试验中。

而一旦PFS选作主要终点，那么OS应该作为次要终点，对其结果进行汇报。

从上边这个试验，大家还可以看出一点，就是一旦PFS作为主要终点，我们必须考虑到PFS的偏倚，因此试验中加入了一个independentreviewcommittee对PFS的评估进行确认，而其他如盲态试验或者盲态核查也是最好推荐使用的。

小胖说统计之一九五：

肿瘤临床试验中的统计学问题（十二）

终点（八）

2004年8月18日，FDA批准docetaxel（Taxotere）联合doxorubicin和cyclophosphamide用于可手术的淋巴结阳性的乳腺癌的辅助治疗。

在其pivotal试验中，主要终点为DFS，包括局部或远处复发，对侧乳腺癌及任何原因的死亡。

其批准的主要依据在于，包含docetaxel的TAC方案在DFS方面显著优于FAS方案，HR=0.74（95%CI:

0.60,0.92）,P=0.0047。

例3

2004年12月5日，FDA批准ELOXATIN联合5-FU/LV用于完全切除术后的III期结肠癌的术后辅助治疗。

FDA批准的依据为MOSAIC研究，这项146个中心2246例病人参加的随机III期研究的主要终点为DFS。

研究结果发现，与5-FU/LV相比，ELOXATIN联合5-FU/LV能显著改善PFS，4年DFS分别为61%和70%，p=0.002。

以上这两个例子，就是典型的基于DFS来批准药物的例子。

DFS的应