微生物来源活性多糖的研究进展.docx

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微生物来源活性多糖的研究进展

微生物来源活性多糖的研究进展

【关键词】多糖；,,,微生物；,,,药用；,,,生物活性

　　摘要：

活性多糖是新药研发中的一个热点，其中研究相对较多的是来源于微生物的多糖。

最近几年来，关于微生物多糖的研究有了进一步的进展，本文对药用微生物多糖在生物活性、作用机制和构效关系等各方面的最新研究进展进行了综述。

　　关键词：

多糖；微生物；药用；生物活性

　　Advancesintheresearchofactivepolysaccharidesderivedfrommicrobes

　　ABSTRACTOverthepastfewyears,manyadvanceshavebeenmadetowardresearchonactivepolysaccharidesespeciallymicrobialpolysaccharides,itbecomesahotspotinnewdrugresearchanddevelopment.Thisreviewwillfocusonrecentstudiesthatillustratethebiologicalactivities,mechanismsofactionandstructurefunctionrelationshipsofmicrobialpolysaccharidesfordruguse.

　　KEYWORDSPolysaccharide;Microorganism;Druguse;Biologicalactivities

　　多糖普遍散布于高等植物、地衣、海藻、动物和微生物中。

微生物来源的多糖是至今研究得比较详细的一类多糖，其普遍的生物活性使得其已成为微生物药物一个重要的组成部份，且在新药研发中愈来愈受到重视。

本文对迄今为止所发觉的微生物多糖的药用生物活性进行了综述，并总结了最近几年来关于多糖构效关系和作用机理方面的研究功效。

　　1免疫调剂功能

　　免疫调剂剂在疾病医治中的作用愈来愈受到重视。

多糖免疫调剂剂于40余年前被第一次发觉，近二十年来，有更多微生物来源的多糖被确认对机体免疫反映的调剂有着极为重要的意义。

这些多糖的免疫调剂作用涉及到免疫系统的方方面面，关于其免疫调剂机制的研究也体此刻各个层次上，对这些多糖分子决定它们与宿主免疫系统彼此作用的结构特点也已经进行了更为深切的研究。

以下对几种比较典型的免疫调剂剂别离进行介绍。

　　两性离子多糖两性离子多糖（zwitterionicpolysaccharides,Zps）是有同时含有阳离子和阴离子结构以实现其生物功能的一类多糖。

多糖A（PSA）是Zps的分类原型。

PSA是从革兰阴性厌氧菌脆弱拟杆菌中分离取得的两种荚膜多糖中的一种。

Zps在菌体表面组装成荚膜多糖复合物（CPC）。

初期研究证明，CPC能调剂腹腔内脓毒症伴随性脓肿的形成［1］。

CPC的腹膜内给药能诱导脓肿形成，而皮下和肌肉的预防性给药那么能避免宿主在细菌感染后形成脓肿。

一方面，在诱导脓肿形成进程中，Zps扮演了多重角色，它能诱导细菌在腹腔间皮表面的粘附，并能刺激某些促免疫细胞因子和化学增活素，进而诱导宿主细胞CAMs的表达，完成腹腔内多形核白细胞的召募。

另一方面，Zps预防脓肿形成、爱惜机体免于免疫反映的作用，并非是作为一种经典的免疫原去介导特异性的免疫反映，而是对宿主的免疫系统进行调剂，从而对致使脓肿形成的免疫反映实现全面抑制。

其具体机制是Zps对CD4+T细胞活性和IL2生成的调剂［2］，而IL2似乎是Zps调剂机体免疫以预防脓肿的中心环节［3］。

关于其构效关系的研究说明，Zps同时含有阴阳电荷基团的重复单元是其免疫调剂作用的关键性结构，破坏多糖的电荷结构能使其活性显著降低［4］。

　　β（13）葡聚糖从酵母和真菌中纯化取得的β（13）葡聚糖是另一类免疫调剂剂。

沿着β（13）葡聚糖主链随机散布着β（16）葡聚糖基支链。

Williams等证明β（13）葡聚糖能显著增加动物体内嗜中性粒细胞水平并增加骨髓细胞的增殖。

PGG是Williams研究组经高度纯化已获专利的一种β（13）葡聚糖。

PGG给药后，嗜中性和嗜酸性粒细胞的比例增加，从给药小鼠体内取得的嗜中性粒细胞，在体外对大肠埃希菌的吞噬作用增加［5］；巨噬细胞的形态发生改变，巨噬细胞同时表现出磷酸酶活性增加和脂多糖（LPS）刺激的NO生成的特点［6］。

研究说明，β（13）葡聚糖能调剂淋巴细胞和单核细胞中促免疫细胞因子的产生［7］。

β（13）葡聚糖对NFκB样和NFIL6样转录因子的调剂作用具有时刻和浓度依托性［8］。

其所涉及的信号转导通路与超抗原LPS不同。

PGG用于预防医治也取得了确信的实验结果。

能显著降低腹腔内脓毒症的致死率。

Williams在脓毒症小鼠模型实验中研究了β（13）葡聚糖对转录激活、细胞因子表达的阻碍，发觉与对照动物相较，NFκB和NFIL6的核结合活性降低，TNFα和IL6的mRNA水平也有所下降。

转录因子活性和细胞因子表达的下调和败血症动物的存活率升高是正相关［10］。

β（13）葡聚糖的免疫调剂生物活性基于它们与巨噬细胞和多形核中性粒细胞（PMNs）的直接作用。

Muller等的工作说明，磷酸葡聚糖，一种水溶性的（13）βD葡聚糖，能够与人或鼠的单核/巨噬细胞结合。

这种结合特异地致使了外来细菌的内在化和增加的胞浆空泡化［11］。

β（13）葡聚糖的免疫调剂还涉及到补体途径。

补体受体3（CR3）也已经被确认是某些葡聚糖的受体［12］。

CR3介导的吞噬作用和脱颗粒作用需要CR3结构域上一个iC3b结合位点和一个葡聚糖结合位点同时与配基的结合。

用抗PGG葡聚糖受体的单克隆抗体对中性白细胞处置，能够抑制NFκB样因子的激活［13］。

将酵母菌株煮沸和酶处置取得可溶和不可溶的葡聚糖粗品。

不可溶的葡聚糖可通过磷酸化、硫酸化和氨基化等方式进行衍生化修饰以提高其溶解性。

可溶性葡聚糖在水溶液中要紧以线形的三螺旋结构存在。

研究说明，糖链的螺旋结构构象是其生物活性存在的必要条件，而糖链中的亲水性基团（多羟基）应位于螺旋体的表面［14］。

微粒酵母葡聚糖的免疫调剂活性还受其分子量和β（16）糖苷键数量的阻碍。

一样的情形也发生在其他的一些β（13）D葡聚糖上，如真菌多糖pestalotan等。

另外，支链长度也会阻碍多糖的活性。

从真菌Phytophthoraparasitica中分离取得的活性β（13）D葡聚糖，其具有葡聚三糖支链的组份，活性大大高于具有葡聚二糖支链的组分［16］。

　　甘露聚糖从白念珠菌中分离取得了有必然免疫调剂活性的甘露聚糖。

巨噬细胞递呈的甘露糖结合凝集素（MBL）能与甘露聚糖结合，并通过一种非自身识别机制激活宿主免疫系统。

甘露聚糖包裹感染性抗原并介导了内吞和吞噬作用，甘露聚糖受体识别多糖里的一个重复单位，这种识别致使了细胞信号转导、细胞因子产生和补体的激活。

研究说明，白念珠菌甘露聚糖在皮下注射给药后对宿主的免疫抑制作用与用药后迟发型超敏反映被抑制有关［17］。

IL4是介导甘露聚糖特异性诱导免疫下调的关键性细胞因子。

另外也有研究说明，IL12p40、IL10和IFNγ对CD+T细胞（下调效应细胞）的产生也有必然作用［18］。

　　蛋白结合多糖从真菌蘑菇中分离取得了蛋白结合多糖PSK和PSP。

这些化合物在结构上比较相近，分子量约为100kDa［19］。

其单糖间以α（14）和β（13）糖苷键连接，蛋白部份那么以天门冬氨酸和谷氨酸为主，蛋白含量约为15%。

这种多糖能够抑制体外肿瘤细胞系的生长并具有体内的抗肿瘤活性。

对食道癌、胃癌、肺癌、卵巢癌和子宫颈癌等有确信的防治成效。

这种多糖的免疫调剂作用机制尚不清楚。

有研究说明，小鼠在PSK给药处置后，PSK能结归并抑制免疫抑制细胞因子TGFβ［20］。

PSK还能够激活嗜中性粒细胞，这些可能是PSK抗癌活性的部份缘故。

PSK和PSP是生物反映调剂剂，能刺激T细胞的激活和诱导IFNγ和IL2的生成。

也有研究发觉PSK和PSP能增强小鼠体内的超氧化物歧化酶（SOD）的活性［21］。

　　透明质酸透明质酸（HA）能够由链球菌产生，同时也是组成哺乳动物组织胞外基质的一种要紧的糖类成份，在皮肤、关节、眼和大多数其它的器官和组织中都有存在。

透明质酸是一个二糖的重复。

该二糖是一种最简单的阴离子氨基葡聚糖。

透明质酸是通过与真核细胞CD44受体的结合来完成对免疫系统的调剂作用。

这种配体受体间的彼此作用关于T细胞胞间通信和白细胞外渗的调剂是相当重要的［22］。

低分子量HA那么可被用于阻断T淋巴细胞CD44和真核细胞来源HA之间的彼此作用。

这在临床上可被用于避免同种异体移植的排斥反映以爱惜机体器官的功能。

另外，HA能促使创伤愈合，并能在眼睛和关节外科中被用作人体HA的替代品［9］。

　　2抗肿瘤活性微生物

　　多糖的抗肿瘤活性多与其免疫调剂功能紧密相关。

多糖能激活免疫细胞，并诱导多种免疫细胞因子和细胞因子受体基因的表达，增强机体的抗肿瘤免疫力。

从担子菌门真菌中取得的香菇多糖、裂褶多糖、云芝多糖、茯苓多糖等抗肿瘤多糖，在国内外临床上已普遍应用，都具有上述免疫调剂剂的特点结构。

从香菇子实体和深层发酵菌丝体中取得的两种具抗肿瘤活性的多糖别离为β（13）葡聚糖和含少量肽的α甘露糖。

云芝多糖PSK那么具有蛋白结合多糖结构。

裂褶多糖和茯苓多糖也是β（13）葡聚糖，但当茯苓多糖含有β（16）葡聚糖侧链时没有活性，而用高碘酸盐氧化反映将侧链除去后，却表现出显著的抗肿瘤活性。

免疫调剂多糖的抗肿瘤作用需要宿主免疫系统的参与，但有些微生物多糖在体外也表现出对肿瘤细胞生长的抑制作用。

除免疫调剂外，最近几年来对多糖抗肿瘤活性的其它作用机制也有所研究。

要紧有以下几个方面［23］：

（1）阻碍细胞的生化代谢：

茯苓多糖对肉瘤S180细胞的增殖有抑制作用，可致使S180细胞膜唾液酸（SA）含量增加，而膜磷脂、花生四烯酸和豆蔻酸的含量下降，细胞膜的PI转换被显著抑制，阻碍了肿瘤细胞转移和相关抗原的表达。

香菇、猪苓、茯苓多糖能抑制人早幼粒细胞白血病HL60细胞酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，激活磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶（PTPP），可降低细胞酪氨酸蛋白的磷酸化程度；

（2）阻碍细胞周期：

某些多糖可能作用于肿瘤细胞的细胞周期。

Kamei等将云芝多糖与结肠癌细胞AGS一路培育4d后，肿瘤细胞的数量比对照组明显减少，流式细胞术检测说明，肿瘤细胞的生长被阻滞于S期和G2/M期［15］。

（3）抗氧化作用：

机体内过量的超氧化自由基和脂质过氧化物（LPO）对DNA的持续损伤，会致使细胞的癌变。

动物和临床实验说明云芝多糖PSK能增强超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减缓肿瘤宿主体内的氧化应激状态。

Kariya等在联氨氧化反映体系中观看到云芝多糖有自由基清除剂作用，并通过电子自旋共振检测，证明其有拟SOD的作用。

又有报导云芝多糖能增强正常小鼠和正常迟发型超灵敏性（DH）小鼠淋巴细胞、脾及胸腺中SOD的活力，而对肿瘤组织中SOD那么有明显的抑制作用。

（4）其它：

香菇、云芝和灵芝等多糖均能抑制鼠肝细胞对致癌物苯并芘的吸收。

香菇多糖能使肿瘤部位的血管扩张和出血，造成肿瘤组织坏死。

有些微生物来源的多糖与肿瘤细胞表面的糖类分子很相似，能抑制肿瘤细胞的粘附，从而抑制了肿瘤细胞的侵袭与转移［24］。

　　3抗病毒活性

　　多糖的抗病毒作用已引发医药界的高度重视。

尤其在抗HIV方面，硫酸酯化多糖因为其活性明确，已成为最近几年来的研究热点［26］。

研究说明，其作用机制除多糖的免疫激活作用外，该类聚合物能够通过阻断HIV病毒gp120与宿主细胞CD4受体的结合而发挥作用，这能够阻断病毒对宿主细胞的吸附，避免合细胞的形成［25］。

某些硫酸多糖还能够抑制HIV逆转录酶活性，硫酸化侧链与RNA模板引物上的某些酶有相同的结合位点，从而产生竞