01纯化水变更验证验证报告Word文档下载推荐.docx
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4、记录填写、偏差分析和变更控制
4.1.记录填写
4.1.1.所有验证取样记录、检验结果应记录在经批准的方案的相应记录表格内；
4.1.2.记录、数据的填写应遵循《记录管理规程》中相关规定；
4.1.3.QA应检查验证数据记录是否完整、是否符合规定。
4.2.偏差分析
4.2.1.当检测结果异常时，按照《实验室分析结果超标、超常的处理》和《偏差管理规程》的相关规定执行。
4.2.2.验证过程出现偏离验证方案要求时，应立即通知QA，执行偏差调查程序。
清楚地描述该偏差的情况、调查记录、经过批准的对于偏差的影响的评估、解决偏差所需采取的行动措施。
偏差的调查应按照《偏差管理规程》规定执行。
4.3.变更控制
当方案在执行过程中，发现方案内容或要求与实际执行情况不一致，需对原批准方案进行变更，应按照《变更控制规程》中相关规定执行。
四、验证内容
（一）、风险评估
1简介
风险评估是一种评估系统及组件对产品质量所产生的影响的过程。
在实施风险评估时，应将系统分为不同的组件，并评估系统/组件对关键工艺参数（CPP）产生的影响。
由于系统所含的组件具有显著影响将CPP保持在它们允许限度范围内的能力，因此，确定系统边界是确保风险评估获得成功的一个关键步骤。
2目的：
对本次验证中可能的风险进行评估，以保证此次验证的真实性、可靠性，确保以后使用过程将风险降至可接受范围，以保证药品质量，保护公众用药安全。
3范围：
此风险评估、预防措施报告仅适用于我公司纯化水系统在此次验证过程中存在的风险进行评估、预防。
4责任人：
质量风险管理小组成员
姓名
分工
职责及分工
组长
质量部
负责质量风险资料的审核
组员
负责设备验证资料的起草
5内容
5.1风险评估工具：
5.1.1风险等级计算（RPN）：
RPN=OxSxD
O=失败发生的概率
S=失败的严重性
D=发现失败的概率
原则：
三个数值各自独立发生。
5.1.1.1发生概率（O）：
发生概率
评估值
不可能：
每年发生小于一次或不可能发生
1
很低：
每年最多发生3次
2
低：
每月至少发生一次
3
中：
重复发生
4
高：
经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生
5
5.1.1.2风险产生的后果即危害的严重程度（S）：
危害的严重程度
可忽略
微小
中等
严重
毁灭性
5.1.1.3失败发现概率（D）：
发现概率
完全可预知
很可能预知
可能预知
不太可能预知
不可能预知
5.1.2RPN值的评估（RPN）：
风险等级值是O，S和D相乘的结果。
PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中进行。
5.1.3依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下：
1-16（低风险：
应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；
17-36（中等风险：
须立即采取有效措施控制解决）；
37-65（较高等风险：
应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。
66-95（高等风险：
应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产）。
95-125（最高风险：
应停止生产整顿）。
5.2风险识别
项目
风险源
风险详述
风险可能导致的结果
风险严重程度
风险发生概率
风险可预知性
原水
原水质量低含有大量泥砂，浑浊
过滤器内石英砂使用期限缩短，进入活性炭过滤器的水质下降
石英砂过滤器
过滤器损坏
石英砂进入活性炭过滤器中，降低活性炭过滤器效果，也可能损坏阀门
活性炭过滤器
活性炭进入软化器中，使软化器不能正常工作
一级水泵
向外渗漏
一级水泵不能开启
压力不稳
一级水质不稳，也可能损坏一级膜
一级反渗透装置
一级浓水压力降低
反渗透膜损坏
一级水电导率超标，不合格，
长期使用或长时间放置后染菌
纯化水菌落数超标，影响产品质量
6
一级储水罐
臭氧消毒时阀门泄漏或未关严
一级膜被氧化损坏
7
加碱系统
碱管堵塞或泵损坏
纯化水电导率不合格，PH值超标
8
二级水泵
二级水泵不能开启
二级水质不稳，也可能损坏二级膜
9
二级的渗透装置
二级浓水压力降低
二级水电导率超标，不合格，
10
储水罐
二级膜被氧化损坏
11
电导率仪
三台电导率仪精度不一致
电导率测量数值发生偏差，纯化水质量下降
成品水电导率仪损坏或因其它原因未工作
不合格水进入储水罐，影响产品质量
12
流量计
浮子脱落
无法监测流量
13
循环泵
电机损坏
纯化水无法循环
14
紫外灯灭菌装置
灯管损坏
无法灭菌使纯化水菌落超标
15
喷啉装置
喷头不转
储水罐清洗不彻底
16
输水管路、阀门
向外漏水
纯化水流失，影响水压
消毒时向外泄漏臭氧
使臭氧压力不够，消毒不彻底，危害人身安全
17
储水罐液位计
液位计失灵
无法监测水位可能导致储水罐水量过多或过少
18
人员
人员未经培训或培训不到位导致错误操作
影响纯化水水质使药品生产受到污染或损坏水系统
人员疲劳导致误操作
5.3风险控制措施
可能采取的措施
风险控制等级
是否引入新的风险
新的风险是否可控
RPN值
原水质量低含不大量泥砂，浑浊
采用饮用水作为水源
无
20
检修或更换
定期更换滤膜
定期用甲醛消毒，长时间放置后在使用前消毒
40
消毒时检查阀门，并暂时断开管路连接
80
定期检查更换相关设施
检修
检修或
重新送检水样
调整或更换
重新检定仪器
30
安装报警装置
检测报警装置
更换
观察电流等相关数据，定期更换
重新检测水样
精密过滤器
滤芯损坏或堵塞
45
60
19
重新培训严格考核
合理安排工时，
本次风险评估结论：
评价人：
日期：
（二）安装确认
1安装确认的目的：
检查机器在安装环境下的适应性，以及辅助配套设施的完备程度。
确保机器安装符合使用要求。
2开箱检查
序号
项目
要求
结果
纯化水系统出厂编号
开箱时间
箱子外观质量
完好
纯化水系统
检查人：
日期：
年月日
复核人：
3技术文件：
数量
接受
存放处
使用说明书
1份
合格证、保修卡等
1套
4纯化水系统设计参数的确认记录
检查项目
合格标准
检查方法
是否符合标准
产水量
500Kg/h
资料检查
是□否□
导电率
5.1μs/cm、25℃
产水水质
符合《中国药典》2010年版纯化水要求
供水方式
连续供水，原水箱为3.5m³
不锈钢贮罐。
控制方式
自动控制，手动控制。
机械过滤器
石英砂、活性炭，壳体采用304不锈钢。
出水达到出水浊度<
1；
出水余氯达到<
0.05mg/L。
阻垢剂加药装置、保安过滤器
防膜结垢（包括CaCO3
CaSO4
SrSO4
CaF2
SiO2铁铝氧化物等）
一级反渗透
系统
水利用率：
64%；
脱盐率高
二级反渗透
65%；
产水量≥500L/h，
（单支膜试验数据>
99.7%）。
控制系统
液位、电导率、流量和压力等自动监测、显示、记录、调节和超限报警。
清洗装置
（8小时一次）自动进行膜表面的冲洗
储水罐2500L
静压液位计：
PMC800-967K5MOM；
材质：
316L不锈钢；
设有呼吸器：
滤芯规格5″，过滤精度0.22μm（外壳材质304不锈钢）
结论：
5纯化水制备装置的安装确认：
对照设计图纸和供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及GMP规范要求。
5.1各计量仪表校验，并有详细记录。
5.2过滤器清洁、完整。
5.3连接管道畅通、无渗漏。
5.4电容量和电功率满足设备要求，电路接线正确。
6管路分配系统的安装确认：
6.1管道选用不锈钢（304），易于消毒，工作温度范围广，阀门采用不锈钢卡箍球阀，末端用水点用不锈钢卡箍球阀。
6.2纯化水管道应采用热熔式氩弧焊焊接，焊接前确定焊接参数。
安装后采用工作压力的1.5倍试压，无渗漏。
6.3管道的清洗、钝化、消毒：
不锈钢管道的处理可大致分为：
纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再冲洗→排放→双氧水循环消毒
6.3.1纯化水循环冲洗：
利用终端水箱、终端水泵，将刚刚生产出的纯化水（2.5立方米）用已安装完毕的钝化水管道进行循环冲洗，15min后打开排水阀，边循环，边排放。
6.3.2碱液循环清洗：
准备NaOH化学试剂，加入纯化水，配成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。
6.3.3冲洗：
将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电导率与罐中水的电导率一致，排放时间不少于30min。
6.3.4钝化：
用纯化水及化学纯的硝酸配制6%的酸液，循环60min后排放。
6.3.5初始冲洗：
用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。
6.3.6最后冲洗：
再次冲洗，直到进出口纯化水的电导率一致。
6.3.7双氧水循环消毒：
将5%双氧水溶液通入整个不锈钢管道系统循环1小时。
6.3.8各贮水罐通气口安装的疏水性微孔过滤器应有完整的检测报告。
贮水罐前安装紫外线杀菌器应留有更换紫外灯的空间，且循环消毒时能断开。
7安装环境、位置及部件安装：
纯化水制备室
机器就位
2.1
安装空间
机器四周留出足够操作空间
2.2
安装方式
防震垫安装
2.3
水平度
水平仪校水平
2.4
机器部件
各机械部件无松动或脱落
2.5
电源、电路接线等
电源、线路连接完好
工作环境
3.1
环境温湿度
温度：
常温
3.2
空气洁净度
外观要求
4.1
机器外表面
平整光滑，不应有明显损伤
4.2
配件及紧固体
配件齐全，紧固体无缺损
4.3
控制调节机构
用途明确、标示清晰
过滤器
5.1
反渗透膜（RO）
安装完好，并可使用
紫外线杀菌器
8管道分配系统安装：
阀门
不锈钢球阀
管道
材质
不锈钢且经钝化
连接
氩弧焊焊接
试压
1.5倍压力试压无渗漏
贮罐
不应对外观有较大影响
清洗、钝化、消毒
纯化水循环预冲洗
先循环15min后排放，直到1吨循环水排完为止
碱液循环冲洗
1%NaOH溶液循环30min
3.3
钝化
6%的硝酸液，循环60min后排放
3.4
纯化水冲洗
用纯化水冲洗至出口点与罐中电导率相等（不少于30min）
3.4.1
初始冲洗
用纯化水冲洗5min
3.4.2
最后冲洗
用纯化水冲洗至出口水电导率相等
3.5
消毒
用含臭氧的纯化水循环消毒1小时
四周留有更换空间
9过滤器完整性检测记录
安装位置
孔径
起泡点压力要求
检验结果
10安装确认小结：
（三）运行确认：
1运行确认的目的：
为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有水处理设备均应开动，运行正常。
2运行确认内容：
2.1系统操作参数的检测：
2.1.1检查纯化水处理系统各个设备的运行情况，逐个检查所有设备（多介质过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器、二级反渗透装置、紫外线杀菌器、）运行是否正常，检查电源电流、供水压力。
电源开关
指示灯亮
多介质过滤器
原水泵开应为运行状态
进出水阀处于运行状态，
进出水阀处于运行状态
反渗透装置
运行压力≤4.0kg/cm2
加药泵开关
药洗泵开关
纯水泵开关
2.2测定设备参数：
通过化验分析每个设备进出口的水质来确定该设备的脱盐率、效率、产量等，看是否达到设计要求。
2.2.1纯化水循环系统参数确认记录
检测项目
可接受标准
实际检测结果
管道流速
循环泵密闭循环流速1～2m/s
□是□否
开启两个使用点后管道流速1～2m/s
使用点全部打开后的管都流速1～2m/s
紫外线灭菌时间确认
实际运行时间与设备记录时间一致
贮罐纯化水量（m3）
与液位显示器相符
2.2.2各单机、管路、阀门等的运行：
各单机
运行正常
管路、密封圈
无跑、冒、滴、漏
水泵
按逆时针方向运转
开关自由，关闭严密
控制装置
可控、运行正常
全自动程控系统
运行准确
2.2.3设备控制参数：
进水压力≤0.4MPa
进水压力≤0.35MPa
浊度＜1
产水量（T/H）≥3.3
脱盐率≥96%
回收率≥60%
二级反渗透装置
产水量（T/H）≥3
回收率≥65%
电阻率≥1MΩ.cm
3纯化水水质的预先测试分析：
在正式开始纯化水监测（性能确认前），先在纯化水总送水口、回水口对纯化水水质进行测试，以便在测试时发现问题及时解决。
依照《纯化水检验操作规程》对纯化水进行检验。
结果：
见纯化水检验报告单。
4运行确认小结：
（四）、性能确认：
1.性能确认的目的：
确认纯化水系统能够持续稳定的生产出合格的纯化水。
2.二级反渗透纯化水系统性能确认：
2.1按SOP正常开启纯化水系统后，设备运行是否正常，产水量能否达到生产要求。
日期
出水量
工作时间
产量
2.2纯化水性能确认持续三周，其间执行纯化水站各项SOP，详细记录各设备的控制参数。
房间
取样要求
纯化水贮罐
按各使用点检测合格后，每天取样5个使用点，持续三个周期，每个周期为7天。
二级反渗透出水口
总送水口
总回水口
制剂车间
女洗手室
男洗手室
洗衣间
容器清洗间
洁具清洗间
制浆间
包衣间
总混间
干燥间
制粒间
粉碎过筛间
胶囊填充间
软胶囊车间
化胶间
配料间
21
3.取样频率及检验项目
取样点
取样频次
检验项目
饮用水
1次/年
全检
1次/天
总回水口
固体制剂
1次/周
4纯化水检验标准：
《纯化水质量标准》及《纯化水检验标准操作规程》。
5纯化水检验结果汇总表：
（检验结果见附件检验报告单）
5.1第一周期：
年月日～年月日。
5.1.1全项检验：
总送、回水口，二级反渗透出水口全项检验结果汇总表
第一天
第二天
第三天
第四天
第五天
第六天
第七天
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