布洛芬片增加薄膜衣规格药学研究资料综述Word文档格式.docx

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基于上述原因，我公司拟申请增加布洛芬片（薄膜衣）。

根据《药品注册管理办法》的有关规定，进行布洛芬片（薄膜衣）的研制工作，现将药学研究试验综述如下：

1、工艺、处方研究：

经过对布洛芬片的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：

1.1处方:

布洛芬100.0g

淀粉10.0g

预胶化淀粉23.3g

微晶纤维素10.0g

5%羟丙甲纤维素溶液66.7g（含羟丙甲纤维素3.34g）

硬脂酸镁5.86g

制成1000片

1.2工艺规程：

1.2.1称取布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁，分别过80目筛网。

1.2.2称取羟丙甲纤维素3.34g，加沸腾的纯化水（约10g）搅拌成糊状，然后加入凉纯化水至66.7g，搅拌，制成5%羟丙甲纤维素溶液。

1.2.3称取处方量布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素，混合5分钟使之均匀。

1.2.4加入处方量的5%羟丙甲纤维素溶液搅拌5分钟，并高速制粒。

1.2.5将颗粒在70℃烘干。

1.2.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。

1.2.7颗粒检验后，定片重，用直径为8mm的浅凹冲头压片。

1.2.8素片检验合格后，包薄膜衣。

1.2.9分别进行包装。

1.3经小试、中试验证，布洛芬片（薄膜衣）工艺、处方合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。

三批试制样品按布洛芬片的质量标准检验均符合规定，检验结果见下表：

名称

项目

质量标准

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

糖衣片，除去包衣后显白色。

鉴别

（1）紫外光谱在265nm与273nm的波长处应有最大吸收；

在245nm与271nm的波长处应有最小吸收；

在259nm的波长处有一肩峰

（2）红外光谱本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集943图）一致。

（1）紫外光谱：

在265nm与273nm的波长处有最大吸收；

在245nm与271nm的波长处有最小吸收；

（2）红外光谱：

本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集943图）一致。

重量

差异

应符合规定

0.15870.16010.15690.16490.15910.15680.15610.15670.16040.16050.15800.15770.15660.16210.16110.15690.15700.15760.15830.1567

0.16070.15980.15920.15670.15880.15830.15770.15940.16000.16210.15890.15990.16020.16340.15820.15910.15980.15770.15590.1580

0.15980.16030.15770.15830.15690.15660.16210.15860.15970.16060.16080.15930.16110.15880.15760.15910.16030.15810.16000.1605

平均片重：

0.1586

上限：

0.1705

下限：

0.1467

0.1592

0.1711

0.1473

0.1593

0.1712

0.1474

溶出度

≥75%

92.7%92.2%96.0%90.9%94.2%93.4%

94.4%91.4%95.7%93.0%92.0%94.2%

93.0%96.0%94.2%95.5%92.2%91.7%

91.7%94.4%93.4%96.5%95.7%93.2%

含量

测定

95.0%~105.0%

99.8%

99.9%

99.0%

微生物限度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠埃希菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

2、质量研究：

将三批试制样品（批号为：

xx0701xx0702xx0703）和我公司生产的布洛芬片（糖衣片）（批号：

xx06231），按《中国药典》20xx年版二部，进行了质量研究。

2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述。

结果见下表

项目

（糖衣片）

本品应为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后，显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色

糖衣片，除去包衣后显白色

2.2【鉴别】按质量标准进行试验，试验数据见下表。

红外光吸收图谱见附件1。

（1）

在265nm与273nm的波长应有最大吸收，在245nm与271nm的波长处应有最小吸收，在259nm的波长处应有一肩峰。

⑴在265nm与273nm的波长有最大吸收，在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。

（2）

本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

2.3【重量差异】按质量标准进行实验，检测数据见下表：

xx06231（糖衣片）

应符合

规定

2.4【溶出度】

仪器：

智能溶出试验仪ZRS-8G天津大学无线电厂

紫外可见分光光度计上海分析仪器厂

2.4.1溶出曲线

供试药品:

布洛芬片自制批号为：

xx0701xx0702xx0703

布洛芬片（糖衣片）xxxx制药有限公司生产批号：

xx06231

取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液（pH7.2）900ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，分别经5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时，取溶液5ml（及时补加5ml溶出介质），滤过，精密量取续滤液2ml,加溶出介质稀释至25ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典20xx年版二部附录ⅣA），在222nm的波长处测定吸光度，按C13H18O2的吸收系数为449计算出的累加溶出量，即得。

溶出曲线见附件2。

2.4.2溶出度

溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液（pH7.2）900ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经30分钟，取溶液5ml，滤过，精密量取续滤液2ml,加溶出介质稀释至25ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典20xx年版二部附录ⅣA），在222nm的波长处测定吸光度，按C13H18O2的吸收系数为449计算每片的溶出量。

限度为标示量的75%，应符合规定。

检测数据见下表。

项目

2.5【有关物质】

参考布洛芬原料项下的【有关物质】进行试验

2.5.1测定法取本品5片，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.1g），加氯仿10ml，分别超声处理10、20、30分钟及加热回流30分钟，滤过，滤液挥干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液（1ml中约含100mg的溶液）；

精密量取适量，加氯仿稀释成每1ml中含1.0mg的溶液，作为对照溶液。

照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以正己烷－醋酸乙酯－冰醋酸（15:

5:

1）为展开剂，展开后，晾干，喷以1％高锰酸钾的稀硫酸溶液，在120℃加热20分钟，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

TLC图谱见附件3。

实验结果证明：

超声处理10分钟能够满足试验要求，故检验中采用超声处理供试品10分钟的方法。

2.5.2方法学考察

2.5.2.1干扰试验

⑴辅料干扰试验

空白样品——称取预胶化淀粉4.0g、微晶纤维素1.0g、羟丙甲纤维素0.15g，硬脂酸镁0.1g分别过80目筛网，混匀，得空白样品（辅料比例同处方）。

⑵溶剂干扰试验

空白试剂——氯仿

试验：

分别取布洛芬片样品、空白样品和空白试剂，按上述方法进行试验，TLC图谱见附件3。

结果表明辅料及试剂对测定方法无干扰，本方法可用于本品的检测。

2.5.2.2热稳定性试验

取本品适量，置120℃加热6h，取出放冷，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.1g），加氯仿10ml，超声处理10分钟，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

2.5.2.3光照试验取本品适量，置5000Lx光照24h，取出放冷，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.1g），加氯仿10ml，超声处理10分钟，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

2.5.2.4强酸破坏试验取取本品适量，加1mol•L-1盐酸溶液5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1氢氧化钠溶液中和，加氯仿10ml，超声处理10分钟，同法做空白试验，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

2.5.2.5强碱破环试验取本品适量，加1mol•L-1氢氧化钠溶液5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1盐酸溶液中和，加氯仿10ml，超声处理10分钟，同法做空白试验，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

结论：

上述条件所产生的降解杂质不影响本方法对本品的测定，说明本法的专属性良好，适用于本品的检测。

2.6【含量测定】

测定法取本品20片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.5g），加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使布洛芬溶解，用垂熔玻璃漏斗滤过，容器与滤器用中性乙醇洗涤4次，每次10ml，洗液与滤液合并，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。

每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.63mg的C13H18O2。

按按质量标准进行检验，结果见下表。

95.0%-105.0%

2.7、【微生物限度检查】按微生物限度检查法（中国药典20xx年版二部附录

J）进行实验，检测数据见下表，布洛芬片微生物限度检查验证资料见附件4。

xx06231

3、稳定性研究：

将试制的布洛芬片（xx0701xx0702xx0703）模拟市售包装（铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装），按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：

3.1加速试验

20xx年07月10日到20xx年01月15日对布洛芬片（铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装）进行了加速试验，对性状、溶出度、有关物质、含量等项目进行了检测，并在3个月、6个月末对微生物限度进行考察，试验结果见表1-1、表1-2、表2-1、表2-2、表3-1、表3-2、表4-1、表4-2。

有关物质薄层照片见附件5。

3.2、长期试验

从20xx年07月10日开始对布洛芬片（铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装）进行了长期试验，对性状、溶出度、有关物质、含量等项目进行了检测，并在0个月、3个月、6个月、9个月末对微生物限度进行考察，试验结果见表5-1、表5-2、表6-1、表6-2、表7-1、表7-2、表8-1、表8-2。

有关物质薄层照片见附件6。

稳定性试验结果表明，布洛芬片加速试验（相对湿度75%±

5%，温度40℃±

2℃），长期试验（相对湿度60%±

10%，温度25℃±

2℃）分别连续观察6个月、9个月，其性状、溶出度、有关物质、含量等项目均无明显变化，均符合规定，故布洛芬片质量稳定，有效期暂定24个月，长期试验仍在进行中。

表1-1、布洛芬片加速试验结果（1月）

（铝塑泡罩式包装）

质量标准

性状

≥70%

94.4%94.0%92.7%92.0%90.7%89.9%

94.7%93.0%92.6%93.2%89.4%92.6%

92.4%93.2%97.5%92.7%91.4%90.4%

有关

物质

供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

含量测定

应为标示量的95.0-105.0%

99.7%

99.6

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.08.10-20xx.08.15

复核员：

xxx检验员：

xxx

表1-2、布洛芬片加速试验结果（1月）

（固体药用塑料瓶装）

92.0%90.7%92.7%95.5%93.2%89.9%

95.2%93.2%92.0%93.4%91.4%90.0%

95.0%90.7%89.4%92.4%93.2%91.4%

99.6%

99.5%

表2-1、布洛芬片加速试验结果（2月）

90.7%89.9%93.7%91.0%91.0%94.4%

93.2%94.0%92.4%95.0%91.2%92.4%

91.2%93.7%95.0%93.2%95.2%92.0%

检验

依据

日期

20xx.09.10-20xx.09.15

表2-2、布洛芬片加速试验结果（2月）

92.4%88.7%95.2%91.2%90.4%93.2%

89.9%92.0%93.2%92.0%91.7%94.0%

89.4%92.4%89.9%93.2%94.0%91.2%

表3-1、布洛芬片加速试验结果（3月）

94.0%90.1%93.0%92.2%95.5%94.4%

89.9%91.7%94.2%95.7%92.4%95.0%

90.7%93.4%92.7%95.4%94.4%96.5%