史上最全吡啶化学总结 ssWord格式文档下载.docx
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以及氢化吡啶等在天然产物中却大量存在;
具独立吡啶结构的药物广泛存在。
4-CDS
2014年全球销售额TOP25的药物中,具吡啶结构的药物有两个,分别为
诺华公司的甲磺酸伊马替尼和阿斯利康公司的埃索美拉唑。
5-CDS
08年上市新药
6-CDS
09年上市新药
10年上市新药
7-CDS
11年上市新药
8-CDS
12年上市新药
9-CDS
13年上市新药
14年上市新药
10-CDS
15年上市新药(截止到6月份)
11-CDS
吡啶的性质
■
吡啶N原子与环上的C原子均以sp2杂化,其轨道相互重叠形成
σ键,构成一个平面六元环。
N原子和C原子均有一个未参与杂化的p轨道,该轨道垂直于环
平面,含一个电子,它们侧面重叠形成一个封闭的大π键,π电子数目为6,符合
4n+2规则,与苯环类似。
因此,吡啶具有一定的芳香性。
吡啶N原子sp2杂化轨道上有一对
未成键的孤对电子,故具有一定
的亲核性和碱性,可与酸、烷化剂、酰化剂以及金属离子等相互作用。
12-CDS
由于N原子电负性较大,环上的电子云向N上偏移,其结果是吡啶环相比于苯环缺电子,
难以发生亲电取代反应。
极不稳定
若反应发生在2,4位,其共振式形成N+,但该物种极不稳定;
由于吡啶HOMO轨道能量
低于苯环,反应发生在3位时很慢,而当2,4位有供电子基时可促进该反应。
13-CDS
由吡啶共振结构可看出其2,4位尤其缺电子,这一特点与硝基苯类似。
因此,吡啶的亲核取代反应易发生在2,4位。
14-CDS
吡啶的反应
吡啶环上的反应
◆
卤代物的生成
硫代物的生成
吡啶侧链上的反应
烷基侧链
氨基侧链
腈基侧链
氧代物的生成
硼代物的生成
氮代物的生成
腈代物的生成
羰代物的生成
酰基侧链
芳基侧链
烷代物的生成
烯代物的生成
炔代物的生成
芳代物的生成
吡啶N-O化物
硝基侧链
羟基侧链
15-CDS
(1)金属-卤素交换
主要有两类:
①卤素1-金属-卤素2交换,②H-金属-卤素交换。
常用的金属强碱有:
LDA,LiTMP,TMPMgLi,n-BuLi,s-BuLi,t-BuLi,i-PrMgCl,
Mesityl
Li等。
BuLi,i-PrMgCl常用于类型①进行卤素1-金属交换,
LDA,LiTMP,TMPMgLi以及
Li多用于类型②进行H-金属交换。
其中H-金属-卤素交换一般需要导向基团,金属化作用发生在导向基邻位,分为
配位导向型和诱导导向型,配位型可形成较稳定的五元或六元环中间态;
诱导型
主要是增强邻位H的酸性。
16-CDS
F,CF3,Cl,CN
为诱导型基团
配位作用
Tetrahedron
Lett.,
1999,
40,
5483.
诱导作用
酸性:
H4>
H2
H3>
H4
1980,
21,
4137.
Heterocycles.,
1993,
35,
151.
17-CDS
吡啶N原子导向
外部螯合起主要作用
Org.
2005,
7,
5457.
内部螯合起主要作用
碱的类型及空阻大小也能影响金属化位置。
Eur.
J.
Chem.,
2009,
1781.
18-CDS
该法较为温和,i-PrMgCl
常用作格氏试剂的制备。
Angew.
Chem.
Int.
Ed.,
2010,
49,
2215.
(2)亲电取代
此类反应较少,吡啶环上通常要有活化基团。
Synth.
Commun.,
39,
215.
19-CDS
(3)亲核取代
此类反应通常是将2,4位Cl/Br/NO2直接转化为F;
或者将吡啶N-O化物及2,4位羟基
活化为离去基团再进行亲核转化;
或者将2,4位氨基转化为重氮盐再进行卤代。
当3位具吸电基团时,反应会相对容易进行。
①
Cl/Br/NO2
2006,
45,
2720.
577.
NO2和Cl均处于活性位点,但
NO2是比Cl更好的离去基团
CN不是个好的离去基团,但为吸
电基,可活化非活性位点的NO2
Am.
Soc.
1959,
81,
2674.
Cl处于活性2位,同时又被3位NO2
活化,活性更高,NO2虽是好的离
去基团,但其处于非活化位点
20-CDS
NO2处于活化的2位,且为好的离去基团
②
N-O化物及2,4-羟基
Synthesis.,
713.
21-CDS
该类反应中N-O及2,4-OH需预先活化,
形成好的离去基团,较常见的有-OTf,
-OCOCF3,-OCOCOCl及-OPOCl2,-OCOCl,
季铵盐等等。
其目的是活化吡啶2,4位的亲核位点,
当3位具吸电基时该类反应更易进行。
Tetrahedron.,
65,
757.
74,
5111.
8950.
22-CDS
2015,
17,
3726.
常见的反应有硫醇化,(亚)磺酰化,胺磺酰化。
涉及反应类型主要有亲核取代,
亲电取代,偶联反应等。
(1)亲核取代
通常是活化的卤代吡啶在碱性条件下与硫醇相互作用。
23-CDS
1996,
37,
3617.
13,
1840.
102.
24-CDS
吡啶金属化物与亲电性硫试剂的反应。
Biomol.
9,
1839.
Synlett.,
2011,1117.
(3)偶联反应
含硫化合物的偶联以铜催化最多。
2004,
6,
4587.
J.,
15,
3666.
25-CDS
涉及反应类型主要有亲核取代,偶联反应等。
与生成硫化物的机理类似。
吡啶的2,4位有Cl,Br,NO2,OTf,SO2R,SOR时可发生该
反应,其中Cl,Br通常需要活化。
921.
1986,
24,
3019.
1989,
28,
249.
26-CDS
2002,
4,
2349.
(2)偶联反应
多用铜及钯催化。
涉及反应类型主要有亲电取代,偶联反应等。
(1)亲电取代
吡啶金属化物与硼酸酯的反应,是目前合成硼代物较为常用的方法。
27-CDS
金属化作用位点与卤素活性有关,而与其
在吡啶环上的位置关系不大。
I
>
Br
Cl
58,
2885.
钯催化的卤代吡啶与连硼酸酯的反应。
主要有硝基化合物和氨基化合物。
(1)硝基化合物
2001,
57,
9813.
由于吡啶环缺电子,故其硝化速率相对于苯环非常缓慢,传统硝化方法效率低下,
需要强烈的条件或者很强的硝化试剂。
但活化的吡啶如吡啶氮氧化物、氨基吡啶、
以及吡啶酮等则可顺利进行。
Pure.
Allp.
2003,
75,
1403.
(2)氨基化合物
生成方式主要有亲核取代以及偶联反应。
其中亲核取代机理与卤代物、硫化物、
氧化物的生成机理类似;
偶联反应主要是Buchwald-Hartwig偶联。
2007,
48,
4361.
29-CDS
1998,
1519.
2722.
30-CDS
偶联反应生成吡啶胺常用的催化剂有:
Pd,Cu,Ni,Co等,其中后三种对氨基吡啶的
转化较为有效。
NHR1R2可以为NH3、脂肪胺、芳胺。
当为NH3时反应通常需要高温高压,
氨基吡啶也可由间接方法得到。
31-CDS
目前常用的方法是利用氰基无机盐在金属催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应。
CO(或其前体)在金属Pd催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应,可转化为酰胺、
酯、酮、醛等。
端炔在金属Pd及Cu(有些情况下不需要铜)催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应,
又称Sonogashira偶联反应。
32-CDS
烯(烯烃、烯醇醚、烯硅醚、烯胺、亚胺、烯硼盐、烯基金属化物等等)在金属Pd
催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应,又称Heck偶联反应。
63,
11893.
6102.
Negishi,Suzuki,Kumada,Hiyama等反应较为常见,此外还有α-Arylation以及
Cu介导的偶联反应。
Soc.,
133,
16330.
33-CDS
43,
9271.
47,
8246.
甲基化反应:
AlMe3(机理同Still偶联),Cp2Ti(Cl)AlMe2(又名Tebbe
reagent)
等甲基化试剂较常见。
Perkin
Trans.,
2513.
2000,
2529.
34-CDS
亲核试剂通常为格氏试剂及金属锂化物。
3337.
合成吡啶芳代物最重要且最有效的方法,Suzuki,Kumada,Negishi,Hiyama,Still,
Ullmann等反应较为常见,其中以Suzuki偶联应用最广,Still偶联由于锡试剂的
毒性,逐渐被其他偶联反应所替代。
此外,脱羧偶联反应及C-H活化类型的Direct
-Arylation也有较多报道。
N-O化物相关化学
吡啶N-O化物偶极矩较吡啶更大,碱性则更弱,同时也更
具亲核性和亲电性,氧负离子被质子化后其活性显著降低。
35-CDS
由共振式可知吡啶N-O化物的亲核位点及亲电位点均在2,4位。
(1)吡啶N-O化物生成的最常用方法:
mCPBA,DCM,rt;
AcOH,H2O2,heat;
③
AcOH,UHP,heat
(2)吡啶N-O化物去除的常用方法:
亲核反应过程中去除;
PCl3
or
PBr3;
PPh3;
④
Raney-Ni,H2
PCl3在去除N-O过程中会伴随有2,4位的亲核
取代反应,机理类似于PCl3对醇的氯代反应。
36-CDS
(1)吡啶N-O化物所涉及的反应:
①亲核取代:
为其最重要的应用。
Acta.
Scand.,
52,
77.
71,
9540.
1971,
36,
1705.
37-CDS
1983,
889.
该类产物有较多用途,可还原为
六氢吡啶,或进行D-A反应以及
1,3偶极环化。
3288.
38-CDS
②亲电取代:
N负离子使吡啶环电子云密度增大,因此可进行硝化、磺化等反应,
也可金属化后再与亲电试剂反应。
吡啶N-O化物对于金属化来讲是个很好的邻位定
位基,因此通常用它对吡啶N的邻位进行锂化或格氏化。
Perkin.
1995,
2503.
6901.
③偶联反应:
吡啶N-O化物2-H可被金属活化而发生偶联。
130,
9254.
127,
18020.
131,
3291.
39-CDS
④1,3偶极环化:
4689.
40-CDS
⑤氧化反应:
Boekelheide
反应
41-CDS
烷(烯)基侧链
吡啶侧链上的(亚)甲基有一定酸性,酸性
强弱为
4H
2H
3H,因此在合适的碱
性条件下可发生各种亲核反应。
42-CDS
芳烷(烯)基侧链
(1)与烷化剂、环氧化物的反应
1964,
29,
1736.
(2)
(3)与醛,酮,腈,酯,酸酐的反应
1951,
73,
3308.
124,
15225.
2103.
43-CDS
1997,
839.
(4)
Michael
addition
(5)卤代反应
可用NBS/NCS以自由基
的形式来引入Br/Cl。
F原子则可通过亲电性
氟化试剂来引入。
60,
1843.
15.
44-CDS
以上涉及的主要是甲基吡啶参与的反应,另外,乙烯基吡啶也有一定的合成用途,
可进行Michael
反应或者Diels-Adler反应等。
US
20060041145
A1
1953,
4738.
45-CDS
胺基侧链
吡啶氨基可发生如重氮化、还原胺化、(磺)酰化、烷基化等常规反应及Buchwald
-Hartwig偶联反应。
其中有一类过渡金属催化的Monoalkylation较为引人注目,而使用传统的烷基化
试剂往往不能得到单一的烷化物。
4977.
46-CDS
吡啶腈基可发生如水解(成酸、酰胺),还原(成醛、醇、胺),及格氏加成(成酮、
醇),[3+2]环化等反应。
66,
7945.
还原腈基常用方法有金属氢化物(NaBH4,LiAlH4等)还原及金属(Pd,Ni)/H2还原等。
1941,
490.
47-CDS
当反应体系不加NH3时会得双芳基胺产物。
该类反应可通过控制H2
压力使反应停留在亚胺
中间体阶段,之后水解
便可得到吡啶甲醛(若
用金属氢化物实现该目
的则需控制金属氢化物
的用量)。
而当反应体系加入NH2R时则会得另一胺化产物。
48-CDS
(1)吡啶甲醛的反应
涉及的反应主要有羟醛缩合,还原胺化(或只缩合为亚胺)等,它们在杂环化学中多
用于串联反应来合成多元杂环。
44,
6629.
49-CDS
(2)吡啶羧酸的反应
除了能发生羧酸所共有的常规反应外,吡啶羧酸在加热条件下还较为容易脱羧,
这是由吡啶本身缺电子的性质导致的。
50-CDS
2-芳基吡啶的一个重要应用是利用吡啶N原子的导向功能,在芳环上实现金属化或
C-H活化。
68,
4918.
7330.
主要用来还原为氨基或者通过重氮化及亲核取代反应制备卤代物。
主要用来引入烷基或者通过亲核取代反应制备卤代物。
51-CDS
其中2-羟基吡啶在烷化反应时常会得到O,N-烷化的混合物。
对于O,N-选择性的一些经验性的总结:
(1)含Na的碱如NaH,NaOH以及Cs2CO3等偏向于N烷基化;
(2)含Ag的碱如Ag2CO3偏向于O烷基化;
(3)含K的碱对两者没有明显选择性;
(4)大位阻的烷化剂偏向于O烷基化;
(5)Mitsunobu反应条件偏向于O烷基化;
(6)可形成较稳定碳正离子的烷化剂偏向于O烷基化;
(7)碘化物及Michael受体偏向于N烷基化。
这些特点在一定程度上符合软硬酸碱理论。
3267.
52-CDS
吡啶的合成
缩合法
6π电子环化法
Diels-Alder环化法
扩环法
芳构化法
其他
53-CDS
吡啶合成中的人名反应
54-CDS
该法是吡啶合成中应用最多的一类,由它可以演化出多种变形。
55-CDS
(1)
●
形式a
56-CDS
★
57-CDS
形式b
58-CDS
1149.
70,
7003.
59-CDS
形式c
Lett.