辅助生殖促排卵药物治疗专家共识Word下载.docx
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辅助生殖技术（ART）的重要内容之一是促排卵治疗，其应用改善了临床妊娠率，但多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS）等并发症发生几率较高。
促排卵最常用药物为克罗米芬（CC）、芳香化酶抑制剂、促性腺激素（Gn）类和促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），包括激动剂（GnRH-a）和拮抗剂（GnRH-A）近年来的应用也逐渐增加。
各种药物有不同的适应证、禁忌证和用药方案，另外还可使用其他促排卵辅助药物，如口服避孕药（OC）、二甲双胍、多巴胺受体激动剂等，这些促排卵治疗效果可通过常用的疗效评估指标及计算方法来统计。
中华医学会生殖医学分会部分专家结合近年来国内、外相关领域研究进展及临床应用，对促排卵药物在ART中的应用达成共识，以指导规范的临床应用。
关键词：
辅助生殖技术（ART）；
促排卵；
促性腺激素（Gn）；
促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）；
促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）
1、辅助生殖促排卵药物治疗的目标
辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）的重要内容之一是诱导排卵（ovulationinduction，OI）和控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS），OI指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。
COS指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。
最常用的OI药物为克罗米芬（clomiphenecitrate，CC），芳香化酶抑制剂近年来应用也逐渐增加。
最早期的体外受精一胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）技术在自然周期进行，获卵少，可供移植的胚胎少，成功率很低。
COS技术极人地改变了这种局面，对提高IVF-ET成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。
卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）和多胎妊娠（multifetalpregnancy）是COS常见并发症。
如何合理、适度地应用促排卵药物，制定标准监测评价指标，越来越成为生殖医生临床实践中需要重点考虑的问题。
中华医学会生殖医学分会专家组初拟此促排卵治疗共识，以期为临床生殖医学工作者提供更佳的操作依据。
2适应证及禁忌证
2．1OI适应证和禁忌证
2．1．1适应证
①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征（PCOS）及下丘脑性排卵障碍；
②黄体功能不足；
③因排卵障碍（卵泡发育不良）导致的不孕和复发性流产；
④其它，如配合宫腔内人工授精（IUI）治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（EMs）等。
2．1．2慎用于以下情况
①卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗综合征；
②急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；
③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞；
④先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；
⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者；
⑥男方无精子症，暂无供精标本可提供者；
⑦其它，如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者（如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等）等情况。
2．2COS的适应证和禁忌证
COS过程涉及非生理剂量的促性腺激素（gonadotropin，Gn）运用及超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌症．以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。
2．2．1适应证
需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。
2．2．2慎用于以下情况
①原发或继发性卵巢功能衰竭；
②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；
③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤：
④血栓栓塞史或血栓形成倾向；
⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。
2．2．3禁用于以下情况
①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病；
②具有吸毒等严重不良嗜好；
③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；
④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。
3药物的分类及其药理作用
3．1抗雌激素类——CC
CC主要成分为枸橼酸氯米芬，CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂是由约38％顺式异构体（zuclomiphere，珠式CC）和约62％反式异构体（enclomiphee，恩式CC）组成。
恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而珠式CC则是完全的抗雌激素效应，珠式CC诱导排卵的效果比思式高5倍。
CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5～7d。
CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势．通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素（LH）与促卵泡生成激素（FSH）的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，于是排卵。
CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。
服药当日，CC抗雌激素效应表现为潮热，3～5d后表现为宫颈黏液和内膜改变，同时也可影响了宫内膜厚度。
当CC与雌激素一同使用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。
3．2芳香化酶抑制剂
来曲唑（LE）口服后可完全被吸收，平均终末半衰期人约为45h（范围30～60h），主要在肝脏代谢。
在临床应用中，LE的耐受性好，主要的副作用为胃肠道反应，其他副作用包括潮热红、头痛和背痛。
LE促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下2个方面：
阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水甲．可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育；
在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。
同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I（IGF-I）及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。
3．3Gn类
Gn类药物分为2大类：
天然Gn和基因重组Gn。
天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn，如人绝经促性腺激素（hMG）、尿源件人卵泡刺激素（uFSH）；
②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（uhCG），基因重组Gn包括重组FSH（rFSH）、重组促黄体生成素（rLH）和重组hCG（rhCG）。
rFSH分为α和β2种，均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞，通过制备得到生化纯度超过99％的FSH制剂，平均比活性均可达到13000IU／mg。
有粉针剂和水针剂2种剂型，水针剂的不良反应轻微，可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。
可促进性腺功能障碍（卵巢功能衰竭除外）妇女卵巢卵泡的生长，并可用于ART促使多个卵泡发育。
rFSHα皮下给药后，绝对生物利用度约为70％。
多次给药后，在3～4d内蓄积3倍达到稳态。
rFSHβ肌肉注射或皮下注射后，达峰时间为12h，半衰期约40h，绝对生物利用度约77％。
重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药约高1.5～2.5倍。
rLH（rLHα）为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂，每支含LH75IU。
其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上LH／hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育；
在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。
150IU剂量皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其药物血浆峰值浓度（Cmax）为1.1IU／L，绝对生物利用度约为60％。
hMG含有等量的FSH和LH，有国产hMG和进口高纯度uhMG2种。
为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，以FSH效价计，每支含FSH75IU。
国产hMG在我国已应用多年，可独立作为促排卵治疗用药。
进口高纯度uhMG，纯度>
95％，其LH活性较非hCG驱动的LH活性其有更长的半衰期和更高的生物活性。
hCG分uhCG和rhCG2类，uhCG为白色或类白包冻干块状物或粉末注射剂，剂型为每支5000IU、2000IU、1000IU和500IU；
rhCG为水针剂，每支为250μg，注射rhCG250μg与注射uhCG5000IU和10000IU对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。
uhcG：
血药浓度达峰时间约12h，120h后降至稳定的低浓度，给药32～36h内发生排卵。
rhCG：
中国妇女单剂量皮下注射250μg，Cmax为380.89±
177.63IU／L．药物达峰时（Tmax）为27.57±
11.98h，分布半衰期（T1/2a）为19.39±
9.18h，消除半衰期（T1/2b）为77.26±
45.17h，曲线下面积（AUC）为每小时48536.61±
30861.00IU／L。
3．4促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂（GnRHagonist，GnRH-a）及GnRH拮抗剂（GnRHantagonist，GnRH-A）。
3.4.1GnRH-a
天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。
GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。
切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90％，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性；
或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。
并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可能减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。
GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放（flareup），在首次给药的12h内．血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。
若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用（downregulation），使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。
停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。
GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。
在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被机体吸收。
Tmax=0.63±
0.26h，Cmax=1.85±
0.23μg／L；
经过3～4h的分布期之后，生物半衰期为7.6±
1.6h。
曲普端林由肝、肾共同清除。
3.4.2GnRH-A
GnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。
它与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。
一项包括45个随机对照试验（RCT）共7511名妇女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-A的患者OHSS的发生率明显低丁使用GnRH-a的患者，差异有统计学意义。
在低反应患者中，GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。
3．5促排卵的辅助用药
3.5.1口服避孕药（OC）：
OC自1980年开始用于ART中，主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性，之后这一应用被更为有效的GnRH-a降调节作用所取代，但OC在促排卵过程中的其他益处仍被广泛利用。
例如黄体期开始的长方案中，GnRH-a给药初期的“flare-up”作用可能导致功能性卵巢囊肿，并对IVF的结局产生不利影响，提前给予OC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠；
利用OC调整月经周期的作用，选择促排卵开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。
3.5.2二甲双胍
胰岛素抵抗（IR）是PCOS的重要特征之一，高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生，降低肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，导致高雄激素血症；
另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。
二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织（如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；
同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。
二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。
二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据，在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70％～80％，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。
3．6其他
多巴胺（DA）在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，DA受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于DA受体的药物。
DA受体可分成2类5种亚型，它们各具有不同的功能药理特征。
3.6.1溴隐亭
是治疗泌乳素（prolactin，PRI）腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物，是大多数PRL腺瘤的首选治疗药物，为多巴胺2受体激动剂，兼有轻微拮抗多巴胺l受体的作用。
口服吸收迅速完全，绝大部分能进入大脑。
口服l～3h后血药浓度达峰值，服药后1～2h即发挥降低PRL的作用，5～10h达最大效应（血浆PRL降低80％以上），并维持8～12h。
溴隐亭进入体内后90％～96％与血清蛋白结合，血浆半衰期约为6～8h。
药物主要在肝脏代谢，原药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅6％经肾排泄。
与正常细胞或肿瘤细胞膜上的多巴胺2受体结合，导致细胞内腺甘酸环化酶活性下降，细胞内合成PRL系统关闭，PRLmRNA转录和PRL合成受到抑制，使胞质内分泌颗粒明显减少，进而使PRL合成和释放减少，降低血PRL水平，从而解除高泌乳素血症（HPRL）对GnRH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。
口服使用剂最为2.5～12.5mg／d，一般从小剂量开始，bid，每次1.25mg（半片），餐中进服，若连服3d无不适，可增加剂量为2.5mg，bid，能够适应，以后可加量至每日3～4次，根据血PRL下降情况调整最佳剂量。
3个月为1个疗程。
阴道放置可取得与口服相似的疗效。
单次阴道给药药效可持续24h之久．且胃肠道反应较小。
现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用，对妊娠妇女在撤药期应严密监控。
3.6.2其他多巴胺受体激动剂
卡麦角林（cabergoline）和诺果宁（又名喹高利特，quinagolide），均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂，抑制PRL的作用更强大而部良反应相对减少，作用时间更长。
对溴隐亭抵抗（15mg／d溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用卡麦角林或诺果宁后50％以上有效。
诺果宁每日服用1次，每次75～300μg：
卡麦角林每周1～2次，常用剂量为0.5～2.0mg。
最近的研究表明，卡麦角林在治疗顽固性HPRL的停经／月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。
4辅助生殖药物治疗方案
4.1OI方案（配合IUI或指导同房试孕）
4.1.1CC
自月经周期第2～6日开始，推荐起始剂量为50mg／d，连用5d；
如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量50mg／d），最大剂量为150mg／d。
其它用法：
单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn、或合并二甲双胍、或合并低剂量糖皮质激素来诱发排卵。
主要用于①PCOS：
推荐CC作为PCOS一线促排卵治疗。
CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3～6个月，治疗超过6个月不推荐再用CC；
CC成功诱导排卵3～4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；
合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗；
②黄体功能不足：
对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵；
③因排卵不良导致的不孕：
建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素．CC可有效改善排卵不良，有助于纠正不孕；
④其它：
不明原因不孕症、EMsI或II期等，CC有益于患者获得临床妊娠。
4.1.2芳香化酶抑制剂
LE自月经第2～6日开始使用，推荐起始剂量为2.5mg／d，连用5d；
如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量2.5mg／d），最大剂量为7.5mg／d；
LE可合并Gn，增加卵巢对Gn敏感性，降低Gn用量。
现有的Meta分析和RCT研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计学差异，因此LE可能成为PCOS一线促排卵药物；
②其它：
对不明原因不孕症、EMsI期或II期，LE的疗效尚不明确。
4.1.3Gn
包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。
自月经周期第2～6日开始．推荐hMG或FSH起始剂量不超过75Iu／d．隔日或每日肌肉注射；
应用7～14d卵巢无反应，逐渐增加剂量（递增剂量为原剂量50％或l00％），如有优势卵泡发育，保持该剂量不变，如应用7d仍无优势卵泡，继续递增剂量，最大应用剂量为225Iu／d。
Gn可合并LE或CC使用，增加卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量。
rLH可以应用于低Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者，配合其它Gn诱导排卵。
hCG一般用于对成熟卵泡的触发排卵，5000～10000IU注射，模拟内源性LH峰值，可预测排卯时间。
主要用于①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：
建议FSH与LH同时参与诱导排卵。
推荐hMG作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药，经济、有效、患者耐受性好；
建议在诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；
②PCOS：
Gn作为PCOS二线促排卵方案用药，应用于CC抵抗患者；
建议选择小剂量FSH递增方案；
FSHI起始剂量为50～75IU／d；
注射FSH14d卵巢无反应，逐渐增加FSH用量，7d为一观察期；
递增剂量约为前次剂量的50％，可有效减少卵巢过度刺激，FSH最大应用剂量不超过225IU／d；
FSH诱导排卵治疗不建议超过6个排卵周期；
③黄体功能不足：
临床经验性应用Gn治疗黄体功能不足；
④因排卵不良导致的不孕：
建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素；
应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的促排卵药物剂量；
⑤其它：
不明原因不孕症、EMsI期或II期，配合IUI治疗而有益于妊娠结局。
4.1.4应用促排卵药物的注意事项
包括多胎妊娠、OHSS、流产及卵巢肿瘤等。
4.1.5诱导排卵取消标准
诱导排卵时有>
3枚优势卵泡（卵泡直径≥14mm），建议取消周期治疗。
4.2COS方案介绍
4.2.1GnRH-a长方案
长方案是目前COS中使用最普遍的方案，其使用办法是从月经周期的第1日或黄体期中期开始使用GnRH-a，14～2ld后垂体达到降调节时（降调节标准为LH<
5IU/L，E2<
50ng／L，内膜<
4～5mm，无功能性囊肿），再开始用外源性Gn促排卵，并维持GnRH-a的使用直至hCG注射日。
长方案中GnRH-a可使用短效制剂全量、半量或1/3量。
在垂体达到降调节后GnRH-a的剂量可以减半，但目前没有证据支持垂体降调节后减量能提高妊娠率。
另外，也可选用GnRH-a的长效缓释制剂。
长效制剂的优点是一次注射即能达到降调节效果，避免短效制剂的多次注射，缺点是垂体可能过度抑制，增加Gn的使用剂量和天数。
为了降低长效制剂对垂体的抑制程度，近年来在长方案中，长效GnRH-a的剂量逐步被减为半量、1/3量、l/4量，甚至1／10量。
2013年Cochrane分析的结果显示，长方案中2种制剂的临床妊娠率和OHSS率无显著差别，但长效制剂的Gn用量更高，促排卵天数更长。
在垂体达到降调节标准后，Cm的启动时机还要综合考虑已募集的窦卵泡大小及其同步性。
如果窦卵泡径线过小，还不能对FSH发生反应时，可适当推迟启动时机。
当窦卵泡径线相差过大时，外源性Gn的启动可能加大卵泡间的区别，出现卵泡发育不同步。
Gn的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡（antralfolliclecount，AFC）、基础FSH和体表面积综合决定。
一般≥35岁者可用225～300IU／d启动，30～35岁者可用150～225IU／d或更低剂量启动，<
30岁者可用112.5～150.0IU／d启动。
用药4～5d后超声监测卵泡发育和血E2水平。
根据卵泡数目、卵泡直径和血中FSH、LH和E2水平调整Gn的用量。
当2～3个主导卵泡直径达到18mm，平均每成熟卵泡E2水平为200～300ng／L时，注射hCG5000～100001U或rhCG0.25μg，36～38h后取卵；
通常Gn促排卵时间为10～13d左右。
长方案的优点是抑制早发LH峰的发生，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵数目多，临床妊娠率稳定，并可通过调整启动时间而避免周末休息日取卵。
长方案的缺点是垂体降调节后的低雌激素水平导致发生围绝经期改变，以及黄体功能不足，OHSS的发生率增加，Gn用量、时间和费用均增加，治疗时间长。
激动剂的激发作用还可能会产生黄体囊肿。
一般在使用激动剂1周后需复查是否有囊肿。
如果囊肿大小在2cm左右，可进行穿刺引流并送病理检查。
2011年Meta分析显示，与短方案和超短方案相比，长方案的获卵数更多，临床妊娠率更高，但使用的Gn量也更多。
4.2.2GnRH-a短方案
GnRH-a短方案是利用GnRH-a的激发作用，通常月经第2日开始使用短效激动剂直至注射hCG日，第3日开始用Gn促排卵。
由于GnRH-a的激发作用持续几天，短方案中Gn促排卵的第4～5日监测时LH水平仍可能高于基础值。
判断是否出现早发LH峰时应慎重，需结合孕酮水平进行分析。
在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案；
现短方案多应用于卵巢反应不良的患者。
4.2.3GnRH
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