床试验质量管理规范解读资料下载.pdf

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（）研究记录保留不充分；

（）对研究者没有监查；

（）对数据的可靠性没有核查；

（）数据分析方法选择不当。

主要问题主要问题临床试验资料问题导致退审原因分析（中心2012）排名排名主要退审原因主要退审原因退审项目退审项目1临床试验方案设计不合理，产品无法得到有效性验证252境外企业无产品进入过市场需提交在中国境内进行临床的临床试验资料或不属同类产品，需按注册管理办法附件12补充相关临床资料163现有临床试验资料无法评估或不支持产品安全、有效性74无法补充或提供产品临床有效性证明资料75未按照局5号令相关程序、要求开展临床试验56产品存在临床使用安全隐患或不适用于临床47重新注册未完成首次注册提出的上市后临床研究38临床试验资料前后内容矛盾、不一致29未经批准在非临床基地进行临床试验的项目210临床试验真实性核查不合格1合计合计727245试验方案方面问题试验方案方面问题方案设计不合理有效性、安全性评价的指标设计不合理有效性、安全性评价的指标判定异常不合理未随机入组不遵循试验方案不按照入选标准入组：

（年龄、疾病、用药、生化指标，如排除标准中入选未用过全身化疗药，但仍将用过药的患者入组）未完成规定的检查项目（肝肾功能、生化及血常规）6CRFCRF填写不规范填写不规范不及时填写不及时填写CRFCRF不填写不填写AEAE和和SAESAE不填写合并用药、伴发疾病等不填写合并用药、伴发疾病等失访病例未填写原因不按要求修改失访病例未填写原因不按要求修改CRFCRF审核页中，签名者为研究者，而不是审核页中，签名者为研究者，而不是PIPI7试验环节存在的主要问题（某省市）试验环节存在的主要问题（某省市）顺序顺序试验环节试验环节发现问题发现问题比例比例1试验方案34%2试验记录26.1%3试验用器械管理24.6%4SAE处理12%5合并用药9.7%6资料保存9.7%820062006年年88月月-20072007年年1212月，在国家局层面，对在月，在国家局层面，对在审的全部第三类医疗器械和注册证在有效期的四类审的全部第三类医疗器械和注册证在有效期的四类高风险医疗器械产品高风险医疗器械产品（心脏起搏器、心脏瓣膜、血管心脏起搏器、心脏瓣膜、血管支架和人工关节支架和人工关节）的注册申报资料进行了真实性核查。

的注册申报资料进行了真实性核查。

组织核查项目组织核查项目16041604个，其中临床试验资料存在严重个，其中临床试验资料存在严重虚假问题的有虚假问题的有202202个，占核查总数的个，占核查总数的12.6%12.6%。

临床虚假问题临床虚假问题9药品临床机构分专业认定，不一定适合医疗器械。

药品临床机构分专业认定，不一定适合医疗器械。

器械的复杂性决定了临床试验机构的多样性。

药物和器械有时都集中在同一机构，排队等候现象药物和器械有时都集中在同一机构，排队等候现象普遍且管理上也存有不便。

普遍且管理上也存有不便。

临床试验机构问题临床试验机构问题10SFDASFDA公告机构和专业情况公告机构和专业情况机构数：

中机构数：

中/民医：

民医：

6161西医：

西医：

314314总计：

总计：

375375专业数：

中专业数：

546546西医：

19871987总计：

25332533截止：

截止：

201220120505目前机构数：

目前机构数：

470470近两年临床机构的认定工作处于停滞状态近两年临床机构的认定工作处于停滞状态11机构监督检查机构监督检查：

资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统检查）检查）临床试验核查临床试验核查：

临床试验注册现场核查（常规项目检查）临床试验注册现场核查（常规项目检查）审评过程中的有因检查（有因检查）审评过程中的有因检查（有因检查）涉嫌违规的稽查（有因检查）涉嫌违规的稽查（有因检查）临床监督检查问题临床监督检查问题12熟知医疗器械临床试验的专业人员缺乏。

熟知医疗器械临床试验的专业人员缺乏。

医疗器械临床试验相关专业书籍、医疗器械临床试验相关专业书籍、论文、技术指导文件、培训教材不多。

论文、技术指导文件、培训教材不多。

各级各类医疗器械临床试验各级各类医疗器械临床试验相关培训不到位。

相关培训不到位。

其他问题其他问题主要内容主要内容1313一一、临床试验的概念临床试验的概念二二、临床试验的历史回顾临床试验的历史回顾三三、临床试验的几项重点要求临床试验的几项重点要求14在经资质认定的医疗器械临床试验机构在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。

程。

临床试验临床试验15在严格的科研条件下设计和实施的科研在严格的科研条件下设计和实施的科研计划，观察和评价产生的所有效应。

计划，观察和评价产生的所有效应。

临床试验临床试验16临床试验临床试验（ClinicalInvestigationClinicalInvestigation）是一个不断战胜自我的过程是一个不断战胜自我的过程从愚昧走向科学从愚昧走向科学从无序走向规范从无序走向规范从商业主导走向法律监管从商业主导走向法律监管临床试验历史回顾临床试验历史回顾17食品药品和化妆品法食品药品和化妆品法世界第一部法律要求上市前进行科世界第一部法律要求上市前进行科学实验，学实验，19381938年年66月月11日罗斯福总统签字生效。

日罗斯福总统签字生效。

“长生不老药”“长生不老药”99%99%水加水加1%1%乙醇乙醇“疯狂水晶”“疯狂水晶”98%98%硫酸钠硫酸钠“磺胺醑剂”事件，“磺胺醑剂”事件，107107人医疗事件人医疗事件史克公司放弃史克公司放弃1500015000个产品中的个产品中的1494014940个，只剩个，只剩6060个比较安全有效产品个比较安全有效产品食品药品法修正案食品药品法修正案19621962年年1010月月1010日肯尼迪总统签字生效。

日肯尼迪总统签字生效。

19621962-19651965美国启动“国家科学院和国家科研委员会药品疗美国启动“国家科学院和国家科研委员会药品疗效研究”行动，注销效研究”行动，注销300300多种无效药品，多种无效药品，美国的药物研究18“反应停”（沙利度胺Thalidomide）是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。

厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。

对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。

“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。

但是在进入美国时，却遇到了麻烦。

著名的“反应停事件”著名的“反应停事件”19美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。

当时刚到FDA任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。

她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？

有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？

凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。

她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。

梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。

但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力20正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。

在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。

这些产妇都曾经服用过“反应停”。

实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。

从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。

经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。

2122麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。

为表彰凯尔西以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。

FDA声望大振。

美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。

2319701970年年FDAFDA颁布实施全球第一部药物临床试验管理规范：

颁布实施全球第一部药物临床试验管理规范：

药物临床试验技术指导手册药物临床试验技术指导手册-完善和良好的对照试验完善和良好的对照试验随后韩国随后韩国19871987、日本加拿大北欧、日本加拿大北欧19891989、澳大利亚、澳大利亚19911991均制定均制定了各自的了各自的GCPGCPWHO1993WHO1993颁布了药物临床试验规范指导原则颁布了药物临床试验规范指导原则19981998年我国卫生部发布年我国卫生部发布药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范（试行）（试行）19991999年我国药监局发布年我国药监局发布药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GCP的制定2419961996医疗器械产品临床使用暂行规定医疗器械产品临床使用暂行规定和和医疗器械产品医疗器械产品临床验证暂行规定临床验证暂行规定国药监械字国药监械字19961996第第7070号号20012001-20022002年年医疗器械临床实验管理办法医疗器械临床实验管理办法（送审稿）（送审稿）20042004年年医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定55号令号令20162016年年医疗器械临床实验质量管理规范医疗器械临床实验质量管理规范2525号令号令我国医疗器械临床试验管理回顾我国医疗器械临床试验管理回顾中国医疗器械监督管理指南（中国医疗器械监督管理指南（9797年增订版）年增订版）2525中国医疗器械监督管理指南（中国医疗器械监督管理指南（9797年增订版）年增订版）2626中国医疗器械监督管理指南（中国医疗器械监督管理指南（9797年增订版）年增订版）2727最短试用期最少病例数量参与试用的产品数量有源植入人体的器械2年10201020无源植入人体的器械2年10201020放射性诊断器械半年1002避孕器械1年10001000放射性治疗器械1年1002其他器械3个月501002中国医疗器械监督管理指南（中国医疗器械监督管理指南（9797年增订版）年增订版）2828中国医疗器械监督管理指南（中国医疗器械监督管理指南（9797年增订版）年增订版）2929产品类型最低验证期限最少病例数量（每个病种、每家医院）最少试用产品数量有源植入物半年3-203-20无源植入物半年5-205-20放射性诊断器械3