定量药理学在新药研发及临床治疗药物监测方面的应用2资料下载.pdf
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治疗药物监测;
个体化给药中图分类号R96911文献标识码A文章编号1000-5048（2010）01-0091-06ApplicationofpharmacometricsindrugdevelopmentandtherapeuticdrugmonitoringSHANGDe-we,iWANGX-ipe,iDENGChen-hu,iBIShan-shan,GUANZheng,ZHOUTian-yan,LUWei*StateKeyLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs,PekingUniversity,Beijing100191,ChinaAbstractPharmacometrics,developedfromtheconventionalpharmacokinetics,isthescienceofapplyingmathe-maticalandstatisticalmethodstocharacterize,understand,andpredictadrugcspharmacokinetic,pharmacodyna-mic,andbiomarker-outcomebehaviors1Pharmacometricshasbeenwidelyvaluedforitsutilityofmodelingandsimulationindrugresearchanddevelopmen,ttherapeuticdrugmonitoringandindividualizedtherapy1Thispaperreviewedtheadvancesofpharmacometricsemployedinnewdrugresearchanddevelopmentandtherapeuticdrugmonitoringbothathomeandabroad1Keywordspharmacometrics;
newdrugresearchanddevelopmen;
ttherapeuticdrugmonitoring;
individualizedtherapy定量药理学（pharmacometrics）一词最早出现于上世纪70年代,但是逐渐被人们接受,初步形成学科则是近十年来的事情。
定量药理学是一门运用数学和统计学方法定量描述、解释和预测药代动力学和药效动力学行为,量化影响药动、药效行为相关因素的学科1,研究内容主要包括模型的建立如群体药代动力学模型（populationphar-macokineticmodels,PopPKmodels）、药代动力学/药效动力学联合模型（pharmacokinetic/pharmacodynamiclinkmodels,PK/PDlinkmodels）、生理药代动力学模型（physiologicallybasedpharmacokinetics,PBPKmodel）、药效动力学-生物标记物-临床疗效联合模型（pharmacodynamic-biomarker-ou-tcomeslinkmodels）等、数据的可视化（图解法）、统计分析、模型化与仿真（modelingandsimulation,M&
S）、计算方法及计算机软件编程等,其主要应用在新药研究与开发、临床合理用药、药物-药物间相互作用等领域。
定量药理学虽源于药代动力学,但现在已发展成为一个包含药代动力学、药理学、生理学、病理学、临床治疗学、生物统计学及计算机科学等的交叉学科,通过量化药物的药动学药效学行为、参数的影响因素以及建立基于药物作用机制的模型,帮助人们更加完整深入地理解药物在体内的过程。
定量药理学主要通过计算机软件对数据进行模型化与仿真来对药物研发和治疗药物监测提供合理建议。
我国研制的药物统计软件（如3P87,3P97,DAS2等）主要用于个体药代动力学、生物利用度及生物等效性等方面的研究,而在群体方面的研究则主要使用国外的分析软件。
其中非线性混合效应模型（nonlinearmixed-effectmode,lNON-MEM）软件的使用最为广泛3。
91*收稿日期2009-08-20*通讯作者Te:
l010-82801717E-mai:
lLuwei_pkbjmu1edu1cn学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity第41卷软件NONMEM的建模及仿真过程:
首先采集患者的背景资料,如性别、体重、种族等信息,以及肝肾功能指标、并发症和合并用药等临床信息,了解患者的服药情况并收集其血样以及药效指标。
这些服药时间、血药浓度或者药效指标要有对应的确切时间,因为时间在药代动力学研究中占有极其重要的地位。
将数据通过软件进行模型化拟合,建立一个可以描述血药浓度变化的血药浓度-时间曲线作为基础模型;
在基础模型建立以后,加入性别、年龄、生化指标等影响因素（协变量）,考察其对模型的影响,该过程主要是为了减少个体差异,筛选可能对药动学参数具有显著性影响的因素。
此时引入协变量的模型称为全量模型。
得到全量模型后,进一步对引入模型的协变量剔除分析,每次剔除一个协变量考察其对模型的影响,最后确定具有显著性影响的因素（P85mL/min）体重指数的变化影响该药的清除率,而ccr的变化并不影响。
患者合并使用利尿剂后,去甲万古霉素周边室分布容积（V2）增大。
当葡萄球菌感染组和肠球菌感染组的AUC/MIC平均值分别579190和637167时,去甲万古霉素对患者的治愈率可达外95%。
这个结果表明AUC/MIC可作为去甲万古霉素治疗耐药革兰阳性菌感染时预测临床和细菌学疗效的指标,据此可制定用于不同感染患者群体的最佳给药方案。
另外,对替考拉宁33、头孢曲松34等抗生素的定量药理学研究也为临床合理用药提供了参考。
213免疫抑制剂免疫抑制药在临床上主要用于评价肝、肾移植手术后减轻或防止排异反应,提高患者的生存率和移植器官的存活率。
但是免疫抑制剂因其治疗窗狭窄而较易发生肾毒性等严重不良反应。
其药动学参数受到性别、年龄、生化指标和药物相互作用等众多因素的影响。
Djebli等35研究了22例938份服用西罗莫司同时服用麦考酚酸酯但不使用钙调磷酸酶的成年肾移植患者的全血样本和病人资料。
结果显示西罗莫司符合一级消除的开放二室模型,其清除率受到多晶型的影响,CYP3A5表达型的清除率约是不表达型的2倍。
张关敏等36回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料。
研究中将患者随机分为模型建立组（41例）和模型验证组（17例）,用NONMEM程序中的一级评估法对模型建立组的数据进行分析。
结果表明单室一级吸收和消除模型能较好地拟合数据。
最终模型包含了移植术后时间、红细胞压积、谷草转氨酶、合并使用佩尔地平和地尔硫等对CL/F的影响。
验证结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏差,模型的稳定性和准确度较好。
建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供参考依据。
目前,此项成果正被开发成他克莫司的治疗药物监测软件,通过病人的相关信息可仿真得到病人的体内药物浓度,进而为其个体化给药提出参考意见。
214抗肿瘤药物大多数抗肿瘤药物药动学个体差异较大,另外病人的体质和身体状况也影响抗肿瘤药物的治疗,同时由于抗肿瘤药物作用具有时间上的滞后性,量效关系复杂,致使其94第1期尚德为等:
定量药理学在新药研发及临床治疗药物监测方面的应用治疗指数低下,而抗肿瘤药大多毒性大,对人体脏器和骨髓都能造成不同程度的损害,因此理论上抗肿瘤药物应进行治疗药物监测。
20032006年,张春燕等37收集了329例接受甲氨蝶呤抗肿瘤治疗的急性淋巴细胞白血病儿童住院患者的数据,应用NONMEM进行模型拟合,估算群体药代动力学参数及其个体间、个体内变异。
分别考察了性别、年龄、体重、碱化及水化情况及生化指标等因素对药代动力学参数的影响,建立了全面反映药物的动力学特征的群体模型。
结果表明,采用一室一级消除的药代动力学模型可以较好地表述药物的体内过程,体重对甲氨蝶呤的清除率和表观分布容积有显著性的影响。
另外,杨丽华等38利用群体药代动力学方法分析了大剂量甲氨蝶呤持续静滴时间和解救开始时间,为临床合理药物治疗提供了参考。
215药物-药物间相互作用的研究药物-药物间相互作用（drug-druginteraction）是指一种药物改变了同时服用的另一种药物的药代动力学特征和/或药效动力学特征。
它们之间或它们与机体之间的作用,改变了药物各自原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、生物转化、排泄）和组织对药物的敏感性,从而改变了药物药理效应或毒性效应。
Yang等39利用反应曲面模型法分析了瑞芬太尼与七氟醚联合应用的疗效。
研究表明瑞芬太尼与七氟醚合用时为协同式相互作用,利用反应曲面模型得到的拟合值与实际观测值有较好的拟合。
Kathman等40则应用贝叶斯PK/PD模型来表述联合应用ispinesib和多烯紫杉醇与绝对嗜中性粒细胞数目间的相互关系。
结果显示,ispinesib和多烯紫杉醇可以分别用二室和三室模型进行表征,两药间没有明显的药代动力学相互作用,所建PK/PD模型可以同时反映两药的药代动力学参数与药效之间的关系。
随着临床治疗不断完善和改进,许多临床用药有望采用定量药理学原理对临床用药给予指导并达到个体化给药。
国外在这方面已经走在中国的前面,随着定量药理学在中国重视程度的不断提高,其在科研和临床等方面会发挥越来越大的作用。
3结语和展望定量药理学是一门涉及多领域的交叉学科,其核心目标就是为药物研发和临床药物治疗提供全面合理的理论依据,并进一步指导药物研发和临床治疗。
定量药理学的发展和完善有利于在保证用药安全的前提下加速药物研发进展,提高研发效率,降低研发成本。
与此同时,定量药理学在临床药物治疗方面得到越来越多的重视,随着合理化用药的不断完善,定量药理学可以在临床治疗药物监测和临床个体化用药方面发挥更多的理论指导作用。
参考文献1EtteEI,WilliamsPJ.Pharmacometrics:
thescienceofquantativepharmacologyM.Hoboken:
JohnWiley&
Sons,2007:
2-24.2陈志扬（ChenZY）,郑青山（ZhengQS）,孙瑞元（SunRY）.大型药理学计算软件DAS的功能介绍J.中国临床药理学与治疗学（ChinJClinPharmacolTher）,2002,7（6）:
562-564.3SheinerLBRosenbergB,MaratheVV.Estimationofpopulationcharacteristicsofpharmacokineticparametersfromroutineclin-i
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