新版GMP实中技术性问题答疑更新至728题终Word文档格式.docx

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其拼音缩写的含义如下：

A、TZ-312（十三）：

表示“通则第312条第十三款；

B、FL1-71

（二）：

表示“附录1第七十七条第二款”；

C、QT，其他。

不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。

本技术性问题答疑来源于中国西部医药信息网，由蒲友整理。

（一）通则（TZ）

答疑内容不仅适用于无菌药品

1.除GMP中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定？

如检查方法的再验证？

（TZ-38）

答：

是的，由企业根据自己的实际情况决定。

延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。

2.洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接，仅用玻璃密封，如何控制尘埃粒子的污染？

如采用高效保护，但该处较潮湿，容易破坏高效，应如何处理更好？

（TZ-71）

不管哪种型号的洗瓶机，在洗瓶过程中有大量的水及水汽，这一个小的空间中，已不能用一般环境空气洁净度标准去考察了（不能在高温高湿下测试，另它已成了设备内的一个组成，一个LVP或SVP的配液罐，你总不会去考虑并测试它的级别吧？

），此外，如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护，高效过滤器因邻近处湿度大有可能会长菌，带来风险，因此，有些设计不采用单向流保护。

另一方面，在排湿气过程中，预热段经高效过滤的空气将流向这个区间，它事实上不断起着清除可能的微粒的作用。

（同时可参见第169题的图示）。

有企业做过这样的试验，在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下，可测得这个区域的空气粒子达到了百级的要求。

退一步说，经清洗的瓶经过这一很短的区域后，进入预热段，悬浮微粒如有很大风险，那么进行空白试验，注射用水中的微粒检查就会出现不合格。

这一假设并没有得到验证数据的支持。

请注意，同样是国外的设计，有二种情况，一种是加高效，另一种是不加高效的。

加高效的供货商认为，高效的送风将湿气吹向抽气口，？

？

点微生物污染的概率极低，可能污染只不过是理论上的估计。

我们在比较这二种型号时，还是要看最终药液微粒污染是否有风险，而药液微粒污染可用水替代来作验证试验。

将学术界的争议搁置，让验证的数据来说话，这才是GMP的科学管理理念。

3.冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？

（TZ-311）

按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求，按规范通则311条，应是可以认可的。

4.水针生产线（三条线）使用一台空调机组，如何保证符合新版GMP要求。

（TZ-14）

这种情况是不太现实的，通常一条生产线会有一个或更多的系统，除非你的生产线只是实验室规模。

通常高级别的系统可与低级别的系统分开设置，具体情况，需通过风险评估并与设计院沟通，才能获得适当结论。

5.请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？

只做风险分析够不够？

（TZ-138）

请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制，第三即是项目管理。

设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现行质量体系中。

2012年3月26日，PICs公布了一个文件（PI038-1），它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。

再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。

如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。

6.粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证？

可不可以以最大产量最长时间做代表进行验证？

通过质量风险管理来确定，因为实际生产中可能因规格不同而采用不同的模具（分装用具、周转容器等）。

7.清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件，同时便于操作？

（TZ-85）

一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。

国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。

当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。

8.灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？

估计提问的人是想问：

产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为3批？

当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。

对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。

许多试验是用模拟品来做的，因为PQ已证实了温度场的分布，证明了设备的可靠性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证是没有必要的。

蒸汽灭菌及SAM（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。

9.药厂所有的生产、检验用设备，是否都需要做风险分析，如果在风险分析与验证（确认）之间建立关联？

请注意对上一问题的答复。

我们需要通过学习，加深对我国规范中风险管理理念的理解。

PICs的PI038-1，可供参考。

10.无菌药品生产用管道安装需注意的方面?

（TZ-50）

规范有原则要求，另可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准实施。

11.水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握？

水系统的初期验证一般为三周，由于季节变化可能影响水质，因此，在一年后，须对监测的结果进行回顾分析，如数据显示稳定可靠的结果，则验证合格。

准确地说，验证的周期为一年，尔后才是日常运行及监控阶段。

HVAC系统也有类似情况，但对初期验证是5天还是7天，视企业不同情况而定，不作规定。

季节的影响主要是温湿度，如产品有特殊工艺要求（如泡腾片生产的湿度通常要低于20%），HVAC应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。

12.物料取样可否使用洁净采样车？

无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间？

（TZ-62）

如是非无菌药品，通常可用洁净采样车。

如是可最终灭菌产品的原辅料，可在C+A条件取样；

无菌原料药的取样，应在B+A的条件下完成。

不同要求的取样间不应共用同一取样间。

13.在某药厂项目改造中有以下两种情况：

a、一条水针生产线，生产两种产品，一种是最终灭菌产品，一种非最终灭菌产品；

b、厂房二层为头孢类产品（固体），一层为普通固体制剂，但头孢产品的外包设在一层，此二个方案可行性如何？

（TZ-46）

GMP对此没有详细规定，方案a）中，将要求相差很大的产品放在一起生产，从质量及费用这二方面看是不合理的，除非有的品种的年产量特别小，厂房闲置率过高；

方案b）中，普通固体制剂与头孢的暴露部分已分开设置，头孢的外包放在一层，也不是一个很理想的方法，要看外包装的形式，如是胶囊，出现破损概率较大；

如是已装入瓶子的片剂，只是贴签、装箱则风险较小。

总之要根据具体情况，作风险评估。

如何掌握的解释权在国家局。

14.老式联动线（小容量注射剂）必须改进才能通过新版GMP吗？

再次说明，GMP规范只规定管理目标和要求，不规定具体的技术手段。

国际上，从来没有哪个版本的GMP规定，某型号的设备可通过GMP，而别的型号则不能通过GMP。

设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新，不是由GMP做出规定。

问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。

老联动线也有可能达到新版标准的要求，这要看它对产品及工艺相关的风险而定。

15.按照2010版药典，新建项目厂房的PQ中，微生物及尘埃粒子的检测点及取样量如何确定?

车间运行一年后，如何进行厂房PQ的再确认？

（TZ-140）

在HVAC调试完成后，要验收是否达到设计标准，因此，应按GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》要求验收。

厂房的洁净度测试是静态要求，悬浮粒子测试的取样点及取样量要按ISO14644-1的要求去做，因为ISO对洁净区的划分不考虑微生物，只考虑微粒。

但进入生产设备调试阶段时，则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标，以便为日常生产制订监控计划奠定基础，这就是厂房PQ的实际内容。

日常生产的环境监测计划则需根据工艺的风险分析结果来定，其中微生物测试，可参见国标GB/T16292~16294-2010《医药工业洁净室/区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。

车间运行一年后，须对高效过滤器作检漏测试（检漏结果及措施应有记录），将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋势分析，写成回顾性验证的报告，必要时，对环境监测计划进行调整。

如果厂房功能间没有调整/变更/大检修，就没有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。

16.灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？

（TZ-51、FL-29）

这是新版GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。

17.洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？

所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。

18.纯化水系统，一个二级反渗透机组分别给两个分配系统供水是否合适，如何连续更有利于降低污染风险？

（TZ-97）

原则上说是可以的，如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之间污染的风险，还可采用如下所示的设置方式：

19.纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理?

纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌？

不消毒会造成什么后果？

自来水虽然经加氯处理，实际微生物可能在100个菌/ml，甚至更多，灭菌没有实际意义。

纯化水中的机械过滤器需要定期反冲，但不需要灭菌。

活性炭过滤器有三个作用，一是吸附有机物，包括部分热原；

二是去除游离氯，以保护后道的不锈钢设备，减少氯对不锈钢设备的腐蚀；

三是过滤水中的微粒；

活性炭柱吸附有机物以后，为微生物的生长提供了良好的条件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80℃以上循环1小时）或蒸汽灭菌，这样的热处理一则可解吸附，使活性炭再生，二则杀灭微生物，降低生物负荷。

在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后，往往再进行反冲，将污染物排放。

纯化水系统示例图如下：

如不采取这类方式处理，后道反渗透的生物负荷太大，细菌内毒素含量也会因此增大，有可能超过反渗透的处理能力，使纯化水的微生物污染水平处于失控的状态。

在与企业个别沟通中，发现企业确实存在上述情况，他们只是每半年更换一次活性炭，无任何消毒措施，纯化水系统多年存在问题，却找不到原因，通过讨论，获得了解决实际问题的启示。

20.生产结束