高渗盐水复合液的研究进展Word格式.docx

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Weed等最早在脑外伤患者使用高渗盐水,并发现应用高渗盐水复苏后脑体积缩小。

70年后,Worthley等报道了2例难治性颅内高压患者使用高渗盐水后,颅内压下降,并且改善了肾功能。

1980年deFelippe等首次报道,狗严重失血性休克时,用相当于出血量10%的7.5%NaCl,能很快升高血压,增加心输出量,动物100%长期生存。

将此法用于临床患者,发现有12例对常规输入生理盐水无效的难治性失血性休克,经静脉输入100~400mL7.5%NaCl后,休克状态逆转,最后有9例患者康复出院。

近年来,大量基础研究和临床实验已经证实了高渗盐水在脑外伤和失血性休克患者复苏中的有效性。

由于高渗盐水的浓度、成分、使用剂量以及病例数不同,各种实验难以作前瞻性的对比研究。

2　高渗盐水复合液的成分及药理作用

高渗盐水一般采用7.5%NaCl溶液。

其钠离子和氯离子浓度均为1280mmol/L,渗透压高达2500mOsm/kg,输入后可导致血浆渗透压一过性升高,由此产生体液重分布,达到扩充血容量的作用。

高渗盐水的药理作用:

升高血压,增加心输出量,降低血管阻力,增加尿量,提高存活率。

高渗盐水使用后血流动力学改善,氧代谢好转,氧消耗降低,氧运输增加,解决休克时的氧债。

因此高渗盐水有明显的抗休克作用。

然而,高渗盐水正性效应的作用时间非常短暂,并且渗透压不稳定。

而当高渗盐水复合右旋糖苷或羟乙基淀粉时,作用时间可明显延长[1]。

国外高渗盐水复合液是（7.0%~7.5%NaCl+右旋糖苷（HSD,其比例未见相关文献报道。

HSD又名葡聚糖,是以蔗糖为原料,由右旋糖苷蔗糖酶合成,再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。

用于临床的主要有两种,即中分子右旋糖苷70和低分子右旋糖苷40。

右旋糖苷70分子量大,在血管内存留时间长,主要用于扩容,是最早与HS伍用的胶体液,相关的研究报道也较多。

右旋糖苷40分子量小,胶体渗透压更高,扩容效果强而短暂,主要用于改善微循环。

HSD的作用机制是细胞内的水份快速渗透到血管内,其扩容效率相当复方氯化钠溶液的10倍,它

的部分效应是由于高渗性全身和肺血管舒张。

HSD由于易

发生高钠血症、类过敏反应和肾功能衰竭,并且过量使用会

引起凝血功能障碍,临床上没有得到推广应用。

而国内高渗

氯化钠羟乙基淀粉40注射液,含4.2%NaCl+7.6%羟乙基淀

粉,数字模型下晶胶比例最合适,渗透浓度为1440mmol/L。

羟乙基淀粉是以玉米淀粉中的支链淀粉为原料,用环氧乙烷

进行羟乙基化而制成,羟乙基化的目的是防止淀粉分子被淀

粉酶降解。

羟乙基淀粉的适用剂型非常广,浓度3%~10%,平均分子量70000~450000Da,替代率50%~70%,主要用于大量血液丢失的快速高容量替代,其扩容作用主要

靠提高血浆胶体渗透压来实现。

主要不良反应是类过敏反

应,但发生率很低,对凝血系统的影响较右旋糖苷小。

近来

有研究认为羟乙基淀粉有抑制休克时过度免疫反应和毛细

血管堵漏的作用,这在休克治疗中可能有着特殊意义。

3　HH40的作用机制

高渗盐水使细胞中的Na+浓度升高,促使心肌细胞Na+-Ca2+交换,心肌中的Ca2+含量增加,使心肌收缩性加强。

高渗盐水还可舒张小血管和毛细血管前括约肌,降低外周血管阻力,增加微循环的灌注,这样既减轻了心脏负荷,又改善了组织灌注,从而可改善血流动力学。

有学者认为延长高渗疗法的治疗时间会导致血脑屏障两侧渗透压梯度消失,取得平衡的时间取决于高渗液治疗的有效窗,并与血脑屏障的损伤程度成反比[2]。

因此,在高渗盐水中加入胶体制成高渗盐水晶体-胶体混合液应该有助于改善这种情况。

血浆中胶体渗透压和组织静水压差越大,间质水分向血管内移动越多。

血浆、白蛋白可增加有效循环量,改善颅脑缺血区的血管血运。

因此,对外伤失血性休克合并颅脑损伤,应用胶体成分加高渗盐水液,既可迅速纠正失血性休克,又可持久降低颅内压,减轻早期脑水肿。

高渗氯化钠与羟乙基淀粉混合可增强渗透压的协同作用,氯化钠产生晶体渗透压,利用跨毛细血管和跨血脑屏障的渗透压梯度,既使脑组织脱水,又利用这些水来扩充血容量,进一步减轻脑水肿;

而HH40中的胶体成分产生胶体渗透压,延长重新分布的液体在血管的滞留时间[3]。

当血脑屏障破坏时,Na+透过损伤的血脑屏障,积聚在脑组织内,两侧晶体渗透压浓度差消失导致水肿反弹。

Prough等在狗硬膜外放置扩张球囊致颅内高压和失血性休克模型中对比使用高渗氯化钠、羟乙基淀粉和氯化钠,发现使用高渗氯化钠时颅内压能在30min迅速下降,但60min后作用消失,脑血流量先升高后下降,作者推测颅内压迅速上升的原因是由于失血性休克血脑屏障破坏或者高渗氯化钠半衰期短的原因。

因此保持血脑屏障的完整性是高渗氯化钠羟乙基淀粉起效的必要条件。

HH40与传统等渗液相比,具有扩容效率高,作用迅速,持续时间长,不良反应少见,改善微循环及减轻组织水肿等优势,其作用机制与同

　▲南昌大学医学院药理学在读硕士研究生　△通信作者

时提高晶体与胶体渗透压有关[4]。

4　高渗盐水复合液的动物实验

4.1　高渗盐水复合液对休克的治疗作用　（1HS最早用于抗休克治疗,其治疗失血性休克的重要环节在于恢复有效血容量,机制主要是通过渗透压梯度使细胞内水分和组织间液进入血液循环。

GURFINKEL等[5]在大鼠控制性出血休克50min后对比用3倍失血量的等渗盐水和7.5%HS复苏,结果发现虽然两种液体都能有效升高血压,但等渗盐水用量比HS多8倍。

Rhee等采用羊失血性休克模型发现失血可迅速而显著增加中性粒细胞氧呼吸爆发,而用回血或高渗氯化钠溶液复苏后中性粒细胞活性恢复至基础水平。

高渗盐水复苏出血性休克和感染二次打击小鼠,可缓解早期内皮细胞-中性粒细胞（EC-PMN黏附以及后期PMN的积聚,减轻PMN介导的组织器官损伤[6]。

表明HS不仅能改善休克时血流动力学指标,而且能纠正休克引起的细胞因子和白细胞毒性等病理生理学变化。

（2高渗盐水复合液的扩容机制除了利用HS的高渗特性以外,胶体成分也可产生一部分渗透压,更重要的是延长了重分布液体在血管内的滞留时间。

DUBICK等通过对不同浓度的HS（3.75%~25%和不同浓度的HSD（3%~24%配伍实验,证明HS具有浓度依赖性,高浓度的HS可以更好地扩充血容量和提高心输出量,但同时也发现高浓度（>

7.5%的HS可导致血钠的明显升高,有导致高钠血症的顾虑,而浓度较低的HS则不能充分发挥小容量复苏的优点。

另外,虽然提高血浆渗透压是目前公认的作用机制,动物实验和临床研究也支持这一观点,但这一机制具体是在血管内的何处发挥作用还不得而知,还需要进一步研究以更好地指导临床应用。

（3大量的动物试验用高渗盐水复合液观察了不同脑外伤模型和失血性休克模型对颅内压（ICP、脑灌注压（CPP、平均动脉压（MAP及脑含水量的影响。

陈世文等[7]在冷冻性脑损伤合并休克大鼠中对比使用HH40和乳酸林格液（RL,发现HH40组休克成功复苏并维持4h,所需液体仅为RL的十分之一,而且降低ICP,减轻神经细胞凋亡。

Biros等发现,与RL比较,小容量HS显著升高MAP和CPP,改善脑供氧并降低ICP,防止继发性脑损伤。

PINTO等[8]在狗硬膜外放置扩张球囊致颅内高压和失血性休克模型中对比使用HS和RL,发现HS能降低ICP,提高CPP。

Taylor等在猪的颅内高压和失血性休克模型中也得到了同样的结果。

BENTSEN等[9]在蛛网膜下腔出血的患者使用2mL/kg7.5%氯化钠和6%羟乙基淀粉复合液,发现它能降低ICP,提高血流动力学。

Freshman等在用硬膜外气囊造成羊脑组织局部占位所致的颅内高压模型中,发现等量的HS和甘露醇具有类似的降低ICP和对双侧半球脱水的作用。

肖华平等[10]在急性颅内高压合并失血性休克模型犬中,发现HH40能有效降低ICP,提高MAP和CPP,维持时间长,并能降低脑含水量,对损伤侧与正常侧脑组织脱水无明显差异,血浆渗透压越高,ICP降低越明显。

（4现已证实高渗盐水复合液抗失血性休克的良好效果是通过多层次、多方面的作用机制实现的。

血浆高渗性快速提升有效循环血量的同时增强心肌收缩性,提高心脏指数（CI、每搏输出量和提高MAP,维持血流动力学的稳定。

毛细血管内皮细胞皱缩,微动脉平滑肌舒张,改善血细胞流变学状态,增加

微循环灌注量。

提高细胞的氧摄取能力,恢复细胞的氧代谢和能量代谢,保护细胞、亚细胞结构和功能,改善机体氧消耗（VO2对氧输送（DO2的病理性依赖;

提高肠血液供应,保持肠黏膜,预防肠道细菌和毒素移位,减少肠源性菌血症和毒血症;

还可以预防脑外伤后的颅内水肿和肺挫伤后的肺部水肿等。

4.2　高渗盐水复合液对缺血/再灌注损伤的影响　缺血缺氧引起的细胞损伤主要表现为细胞膜和细胞器功能障碍。

细胞膜功能障碍大多是膜上的各种离子泵活性改变,研究表明钠泵对缺血不敏感,而对缺血后再灌注损伤十分敏感,其活性可下降40%~60%。

介导缺血-再灌注损伤的病理生理机制有多种,如补体级联反应,组织内白细胞、血小板的扣留,花生四烯酸代谢与氧自由基等,其中氧自由基与中性粒细胞是再灌注损伤的主要原因。

有学者发现在大鼠失血性休克/内毒素二次打击模型中HH40可以降低机体氧自由基的产生,减少肠组织过氧化反应和内源性超氧化物歧化酶（SOD的消耗,减轻肠组织缺血再灌注损伤[11]。

休克复苏治疗中不可避免地会引起心肌等器官的再灌注损伤,这是由于复苏时自由基产生增多,膜上Na+-K+-ATPase酶失活,使细胞内Na+升高,Na+-Ca2+交换增强,使细胞内钙超负荷。

国内外也有许多研究报道了高渗盐水复合液对缺血/再灌注损伤后心肌功能的保护作用,可以降低机体氧自由基的产生,抑制中性粒细胞L选择素的表达。

HH40液对心脏缺血/再灌注损伤的保护机制尚无定论,许多研究认为并非其对心肌收缩力的直接作用,而是通过其他机制发挥作用。

朱红军等[12]通过肺挫伤合并失血性休克的家兔模型研究发现HH40抑制失血性休克复苏后全身及肺脏局部的炎症反应,可减轻PMN对肺脏的浸润和损伤程度,对肺脏起到了一定的保护作用。

有研究报道HH40对大鼠缺血再灌注损伤肝脏有显著的保护作用。

王勇等[13]研究发现HH40能减少失血性休克大鼠诱导的脾脏淋巴细胞过度凋亡,对失血性休克大鼠机体免疫功能紊乱起保护作用。

赵念峰等[14]报道HH40延长失血性休克大鼠凝血功能,但尚未超过机体的代偿范围,建议液体复苏时应在临床推荐剂量内,同时加强凝血功能的监测和控制。

有报道HH40对大鼠全脑缺血/再灌注损伤有保护作用,可阻止脂质过氧化反应,同时参与信号转导通路,减弱P38及氧还因子-1（Ref-1蛋白的表达,但是其确切机制尚待进一步研究。

占丽芳等[15]报道HH40能够减轻全身高温对大鼠血脑屏障的损害,改善脑水肿,是全身高温热疗期间比较适宜输注的液体。

4.3　高渗盐水复合液与心肺脑复苏　如果心电图提示的不是心室颤动,心跳骤停后能否复苏成功取决于心脏的再灌注。

心跳骤停和心肺复苏后的一些实验研究表明由于毛细血管渗漏和血浆丢失的血液达20mL/kg,用小容量的高渗盐水能提高血容量,血流动力学和营养器官血流,如失血性休克和脑外伤[16]失血性休克模型心肺复苏期间治疗