化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则Word格式文档下载.docx

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指导原则

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　　为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。

为了填补这项研究技术指导原则的空白，配合国家局发布的“化药药学资料CTD格式申报”要求，CDE成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，现已形成《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》征求意见稿，现在cde网站公开征求意见，时间至2012年3月31日。

这个指导原则撰写的整体思路是基于制剂剂型与包材相容性的风险程度、基于我国的国情现状、参考了国外相关的指导原则、注重了研究过程的可操作性。

现在公布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》只是整体“药品与包装材料相容性研究技术指导原则”的第一部分，今后还会逐渐推出玻璃包装材料、橡胶包装材料等及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则。

cde诚挚地欢迎业界同道对此次上网的征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈，以便能将后续工作做得更好。

您的反馈意见，可按以下路径提交：

点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。

也可与中心联系人直接联系：

联系人：

蒋煜，Email：

jiangy@，电话：

68585566-533，感谢您的参与和支持。

征求意见稿全文如下：

一、概述

包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。

本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。

直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；

另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。

是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。

较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；

按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。

对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。

考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。

本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。

在参照本指导原则进行相容性研究的同时还应参考已发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》及相关的杂质安全性研究指导原则等，进行相应的研究与结果评估。

本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专著，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；

并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。

二、相容性研究的基本思路

对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备如下特性：

保护作用、相容性、安全性与功能性。

相容性是药品包装必须具备的特性之一，相容性研究则是证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。

其试验应包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响。

药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程，包括影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。

通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量或包装材料功能性的变化。

除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行；

通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制药品的安全性，其研究过程主要分为如下六个步骤：

1）确定直接接触药品的包装组件；

2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；

3）分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；

4）进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；

5）对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；

6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。

三、相容性研究的主要内容

药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面：

提取研究，相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验），安全性研究。

相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包装容器。

1.提取研究

提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验；

目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体及其降解物信息。

提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等；

提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物；

同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比，即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。

分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据安全性评估结果（分析评价阈值AET）选择可达到其能灵敏检出的分析方法，并应进行方法学验证，以证实所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。

2.相互作用研究

相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。

迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质；

吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。

有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方才显现。

如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施；

如变更包装，或是变更贮藏条件等。

通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解或是由提取研究获得的可提取物信息），获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分）。

2.1迁移试验

当提取研究结果显示含有一个或多个可提取物时，则有必要在研发阶段就进行迁移试验，并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性风险。

通常，提取研究中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取研究获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。

实际上，提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；

而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。

另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取研究中获得，但在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中，即是可提取物而不是浸出物。

但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应，而这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。

因此，在进行提取研究的基础上，仍应采用制剂进行迁移试验。

迁移试验所用的分析方法通常会采用提取研究过程中建立的分析测试方法，在进行浸出物测定时，一般无需重复进行全面的方法学验证，但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，故应再次确认方法的灵敏度（考察方法的检测限），以证实其灵敏度可以达到有效检出浸出物的要求。

但当浸出物与可提取物种类不一致时，即浸出物超出了可提取物范畴，可提取物检测方法不适用时，则应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。

如果包装材料由不同的材料分层组成，则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性，同时必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。

2.2吸附试验

吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。

通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进行。

例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。

3.安全性研究

根据提取研究获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，并根据结构归属其毒性风险级别，通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（PermittedDailyExposurePDE），评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的可提取物及浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

如果文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料，则可对相应的可提取物进行安全性研究，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

也可按照推荐的安全性阈值（SafetyConcernThreshold，SCT）0.15ug/日，评估浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

四、相容性试验内容与分析方法

本章节主要针对相容性研究涉及的提取研究、迁移研究和吸附研究试验的设计，以及可能用到的分析方法的适用范围进行阐述。

如有其他合适的方法并经验证可行，也可使用。

值得注意的是，包装材料在注册上市前所进行的提取试验，其目的与本指导原则强调的制剂研究有所不同，因此在选择提取溶剂和提取条件时应有所侧重。

提取研究的对象一般是针对包装材料进行。

1.1包装样品前处理

将包装材料清洗干净，滤纸吸干后切成0.5cm×

2cm条状，作为供试品，放入密闭容器内，加入提取溶剂浸没供试品进行浸提。

可按表1所示选择供试品与提取溶剂的加入量，建议优先选择供试品表面积与提取溶剂的比例，当样品的表面积不能确定时，则按供试品质量与提取溶剂的比例进行试验。

表1：

供试品表面积或重量与提取溶剂的比例

供试品厚度（mm）

表面积或重量与提取溶剂体积的比例

≤0.5

6cm2/ml

＞0.5~1.0

3cm2/ml

＞1.0

1.25cm2/ml

不规则形状

0.2g/ml

也可采用多个包装容器组件（如多个接口），以增加提取物的浓度，使