第四章镇静催眠药等PPT文件格式下载.ppt
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l催眠药催眠药:
引起类似正常睡眠状态的药物。
小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡1、巴比妥类（、巴比妥类（20世纪初）世纪初）2、苯并二氮杂卓类（、苯并二氮杂卓类（20世纪世纪60年代）年代）3、其他类、其他类基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学命名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮分类：
分类：
（一）基本结构通式：
巴比妥酸的
（一）基本结构通式：
巴比妥酸的5，5-双取代衍生物双取代衍生物一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物5，5-双取代双取代1903年年1912年年
（二）理化性质：
（二）理化性质：
11、弱弱酸性：
溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠或或碳酸钠溶液碳酸钠溶液通过成通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触钠盐水溶液避免与空气接触2、水解性：
、水解性：
酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易其钠盐水溶液放置易水解放出氨气水解放出氨气.水解速度与温度、水解速度与温度、pH有关有关:
10%溶液于溶液于35贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22%如于如于1贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化pH,水解水解3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：
、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：
a.a.吡啶硫酸铜反应：
巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：
巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜硫酸铜试液反应，显紫色。
含硫巴比妥反应后显绿色。
试液反应，显紫色。
b.汞盐反应：
遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：
遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，淀，溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中c.银盐反应：
遇硝酸银试液银盐反应：
遇硝酸银试液，生成银盐沉淀，生成银盐沉淀（三）构效关系：
（三）构效关系：
作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；
作用时间的长短与作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。
取代基的代谢难易有关。
22、与脂水分配系数、与脂水分配系数、与脂水分配系数、与脂水分配系数lgPlgP的关系的关系的关系的关系33、代谢方式主要为代谢方式主要为代谢方式主要为代谢方式主要为55位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。
的长短。
11、与解离常数与解离常数与解离常数与解离常数ppKKaa的关系的关系的关系的关系解离度与药效的关系（解离度与药效的关系（3个要点）：
个要点）：
体内解离度：
在生理体内解离度：
在生理pH7.4pH7.4的条件下，弱酸类的条件下，弱酸类ll药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式产生作用离子形式产生作用ll解离度和解离率解离度和解离率为什么巴比妥酸无活性？
为什么巴比妥酸无活性？
巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过几乎不能透过细胞膜和血脑屏障细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微无无无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用镇静、催眠作用镇静、催眠作用ppppKaKaKaKa未解离百分率未解离百分率未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸4.120.054.120.054.120.054.120.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.023.750.023.750.023.750.02为为什什么么5，5-双双取取代代巴巴比比妥妥酸酸才才可可能能有活性？
有活性？
分子态分子态易于吸收及进入中枢发挥作用易于吸收及进入中枢发挥作用PhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解离的分子未解离的分子未解离的分子未解离的分子分别为分别为分别为分别为50%50%和和和和90.91%,90.91%,可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性HexobarbitalHexobarbital的的的的作用比作用比作用比作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快快快什么是脂水分配系数？
什么是脂水分配系数？
脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后和水相中分配平衡后P=C0/Cw脂水分配系数与药效的关系：
脂水分配系数与药效的关系：
应有合适的的脂水分配系数应有合适的的脂水分配系数脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性利于透过细胞膜利于透过细胞膜利于透过细胞膜利于透过细胞膜水溶性水溶性水溶性水溶性利于在体液中转运利于在体液中转运利于在体液中转运利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位屏障到达作用部位屏障到达作用部位屏障到达作用部位代谢难易与药物持续作用时间代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：
肝脏代谢部位：
肝脏代谢途径：
代谢途径：
5位取代基的氧化位取代基的氧化易氧化易氧化药物作用时间短药物作用时间短不易氧化不易氧化药物作用时间长药物作用时间长5位位取取代代基基对对药药效效的的影影响响（2个要点）：
饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短取代基的结构要求取代基的结构要求1）1）总碳数以总碳数以总碳数以总碳数以4-84-8为最好，碳数超过为最好，碳数超过为最好，碳数超过为最好，碳数超过88则产生惊厥作用则产生惊厥作用则产生惊厥作用则产生惊厥作用2）2）在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在若在若在若在22个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3）3）将将将将C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，起效快起效快起效快起效快4）4）饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5）5）支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短（五）命名：
（五）命名：
化学命名：
以以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体）嘧啶三酮为母体通用名：
通用名：
-barbital，-巴比妥、巴比妥、-比妥比妥根据作用时间长短根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。
分为长时、中时、短时、超短时四类。
P58（四）分类：
（四）分类：
加氢加氢添加氢（添加氢（AddedHydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构是结构位置上的那一个）。
位置上的那一个）。
由定位号和由定位号和H，加上圆括弧，加上圆括弧，紧接紧接在结构特征定位号的后面。
在结构特征定位号的后面。
（六）合成方法：
以以丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯为原料为原料（七）临床应用：
（七）临床应用：
镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：
成瘾性、耐受性、安全范围缺点：
成瘾性、耐受性、安全范围自自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症妥的产品用于非癫痫适应症使用受限使用受限内容小结1，结构与命名结构与命名2，发现3，合成4，理化性质理化性质5，作用作用和和代谢代谢6，同类药物7，构效关系构效关系基本概念：
基本概念：
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异结构特异性药物性药物和和结构非特异性结构非特异性药物。
药物。
结构特异性药物生物活性与化学结构密切结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；
结构非特异性药物的作用与化学结构之相关；
结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。
间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。
药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。
关。
二、苯并二氮杂卓类二、苯并二氮杂卓类发展：
发展：
20世纪世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：
镇静、催眠、抗焦虑的首选药物镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药有些也用作抗癫痫药基本结构基本结构发展及常用药物发展及常用药物化学命名化学命名构效关系构效关系代表药物：
地西泮代表药物：
地西泮主要内容：
主要内容：
（一）基本结构：
1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓卓卓氮杂卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）19601960年首先于用于临床。
年首先于用于临床。
结构简化后得到结构简化后得到结构简化后得到结构简化后得到地西泮（安定）。
地西泮（安定）。
（二）发展及常用药物
（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物地西泮的取代基改变产物在在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。
位并入四氢噁唑环，可使作用增强。
R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHHClClClClHH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCloxazolamCHCH33ClClClClHH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamMexazolamHHFFClClCHCH22CHCH22OHOH氟他唑仑氟他唑仑FlutazolamFlutazolam在苯二氮卓环在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。
如代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。
如:
RR11RR22NamesNamesHHHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamEstazolamCHCH33H
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