作用于胆碱能受体的药物PPT推荐.ppt

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两种亚型。

M胆碱受体胆碱受体主主要分布在内脏平滑肌、各种腺体和瞳孔等处，也还要分布在内脏平滑肌、各种腺体和瞳孔等处，也还可分为可分为M15五种亚型。

五种亚型。

临床应用的作用于胆碱能系统的药物有临床应用的作用于胆碱能系统的药物有：

拟胆碱药拟胆碱药（激动剂激动剂）：

胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱药抗胆碱药（拮抗剂拮抗剂）：

M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂拟胆碱药拟胆碱药的作用的作用：

拟胆碱药拟胆碱药主要主要用于治疗用于治疗青光眼青光眼、肠麻痹、腹气、肠麻痹、腹气胀、尿潴留、胀、尿潴留、重症肌无力重症肌无力、早老性痴呆症、早老性痴呆症等。

等。

抗胆碱药抗胆碱药的的作用：

作用：

（1）M受体受体拮抗剂：

拮抗剂：

用作用作解痉止痛药和解痉止痛药和散瞳药散瞳药

（2）N1受体拮抗剂：

受体拮抗剂：

用于用于治疗重症高血压病治疗重症高血压病。

（3）N2受体拮抗剂：

用作用作骨骼肌松骨骼肌松弛弛药药。

7.1.1胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂7.1拟胆碱药拟胆碱药乙酰胆碱的化学结构：

乙酰胆碱的化学结构：

拟胆碱药又分为拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂和和乙酰胆碱酯乙酰胆碱酯酶抑制剂酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）（又称为抗胆碱酯酶药）乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。

乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。

原因：

无选择性；

生物利用度低；

稳定性差。

（1）正离子基团正离子基团正离子基团正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，的，三甲季铵结构具有最佳活性三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被，当三个甲基被较大基团较大基团例如例如乙基取代时乙基取代时，活性明显减弱，活性明显减弱。

（2）当乙酰基当乙酰基当乙酰基当乙酰基被被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如，如被被芳环等取代时则转变为芳环等取代时则转变为抗胆碱作用抗胆碱作用抗胆碱作用抗胆碱作用。

乙酰基修饰为。

乙酰基修饰为氨甲酰基氨甲酰基得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱（Carbachol）作用强且较持作用强且较持久。

久。

（3）亚乙基链的长度亚乙基链的长度亚乙基链的长度亚乙基链的长度改变时，改变时，活性随链长度的增加而迅速下活性随链长度的增加而迅速下降。

降。

亚乙基桥链上的亚乙基桥链上的氢原子若被甲基取代氢原子若被甲基取代时由于空间位阻作用，时由于空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长作用时间延长。

乙酰胆碱的化学结构修饰：

胆碱受体激动剂主要有：

卡巴胆碱卡巴胆碱（Carbachol）是完全拟胆碱药，无选择是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于性，既作用于M受体，又作用于受体，又作用于N受体。

作用强且较受体。

作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，选稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。

青光眼。

1.卡巴胆碱卡巴胆碱2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱氯醋甲胆碱、氯贝胆碱氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱（Methacholine）和和氯贝胆碱氯贝胆碱（BethanecholChloride），由于甲基的空间位阻作用，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长作用时间延长，其，其S-（+）对映体对映体M样作用样作用与乙酰胆碱相当，与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，样作用大大减弱，为为选择性选择性M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂。

氯醋甲胆碱临床上主要。

氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。

氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴用于房性心动过速。

氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。

留和腹气胀。

7.1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药。

能抑制。

能抑制乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）的活的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。

因此是延长并增强。

因此是间接的拟胆碱药间接的拟胆碱药。

主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。

水解水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理

（1）乙酰胆碱酯酶的作用机理乙酰胆碱酯酶的作用机理水解乙酰胆碱水解乙酰胆碱临床上使用的临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱抑制乙酰胆碱酯酶的过程酯酶的过程和和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱乙酰胆碱的过程的过程十分十分相似。

相似。

（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理水解水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱不易水解不易水解抑制剂抑制剂结合基团结合基团2结合基团结合基团1抑制剂抑制剂AChE抑制剂抑制剂YYYY乙酰胆碱酯酶被抑制乙酰胆碱酯酶被抑制根据根据乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂与与乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（AChE）结合后水解速率的快慢，可分为结合后水解速率的快慢，可分为可逆性可逆性和和不可逆性不可逆性乙乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。

酰胆碱酯酶抑制剂两类。

如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡不不可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂（如有机磷毒药如有机磷毒药）；

如果所生成的酰化乙酰胆碱酶如果所生成的酰化乙酰胆碱酶在一定时间内可以在一定时间内可以水解水解生成原来有活性的胆碱酯酶生成原来有活性的胆碱酯酶可逆性的乙酰胆碱可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

酯酶抑制剂。

2.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制毒扁豆碱毒扁豆碱（Physostigmine）是一种生物碱，为是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

化学结构用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

化学结构中中甲氨基甲酸酯甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的的催化部位结合后，生成无活性的甲氨基甲酰甲氨基甲酰化的化的AChE，其水解速率较乙酰化的其水解速率较乙酰化的AChE慢得很多，慢得很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此，因此为可逆性的抑制剂。

为可逆性的抑制剂。

目前主要用于治疗青光眼。

对毒扁豆碱进行结构改造发现：

三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。

降低中枢作用。

毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因此此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。

甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。

由于由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改改成成N,N二甲基氨基甲酸酯，二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。

则稳定性增加，不易水解。

因此，找到了疗效更好的合成代用品。

溴新斯的明溴新斯的明（NeostigmineBromide）化学名：

溴化化学名：

溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基二甲氨基）甲酰氧甲酰氧基基苯胺苯胺用途：

用途：

抗胆碱酯酶药。

用于抗胆碱酯酶药。

用于重症肌无力重症肌无力，手术后，手术后腹气胀及尿潴留等。

腹气胀及尿潴留等。

加兰他敏加兰他敏（Galanthamine）是从石蒜科植物中提是从石蒜科植物中提取的一种生物碱：

取的一种生物碱：

用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。

还可用于治疗老年性痴呆。

力等。

开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。

研究热点。

近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病（AD）的某些症状。

的某些症状。

他克林他克林（Tacrine）（Tacrine）为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有惊人的改善，症状有惊人的改善，1993年被美国年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗批准，成为第一个用于治疗AD症的症的药物。

药物。

多萘培齐多萘培齐（Donepezil）（Donepezil）、雷沃斯的明雷沃斯的明（Rivastigmine）（Rivastigmine）于于1997年获年获FDA批准，成为第二个、第三个用于治疗批准，成为第二个、第三个用于治疗AD症的胆碱酯酶抑制剂。

症的胆碱酯酶抑制剂。

7.2抗胆碱药抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂）胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用抑制抑制乙酰胆碱的生物合成或释放乙酰胆碱的生物合成或释放阻止乙酰胆碱受体的作阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。

目前主要是第二种。

用的方法治疗。

抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用.按照对按照对M和和N胆碱受体选择性不同，可分为胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱胆碱受体拮抗剂和受体拮抗剂和N1、N2胆碱受体拮抗剂。

胆碱受体拮抗剂。

M受体拮抗剂：

用作解痉止痛药和散瞳药受体拮抗剂：

用作解痉止痛药和散瞳药N1受体拮抗剂：

用