Respirology呼吸机相关肺损伤研究进展Word文件下载.docx
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本综述旨在阐述VALI的病理生理学，以及机械通气时将VALI减少至最小的预防、治疗和监测手段。
概述
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗上最重要的进展就是：
意识到尽管有创机械通气（MV）是延续患者生命的必要手段和支持护理的基石，但MV本身却可以通过一系列机制导致或者加剧呼吸机相关肺损伤（VALI）。
这些机制包括：
肺暴露于过高的跨肺压（Ptps气压伤），肺泡过度膨胀（容量伤），和/或肺泡反复的开闭（剪切伤）。
除直接的结构性损伤外，这些机械力还会导致促炎细胞因子的释放和中性粒细胞的聚集，带来局部的和全身性的炎症（生物伤），将损伤播散至肺外器官，引起多脏器功能不全，最终使得死亡率增加。
VALI的决定性因素是通气时间、暴露的强度以及对于气血屏障的机械损伤。
选择通气策略的目的是减少VALI的潜在因素，通过减少机械通气作用于肺部的应力和张力，使得ARDS患者无论其严重程度如何，大幅度的减少死亡率。
病理生理学
1、气压伤和容积伤
过高的机械通气压力设定导致气道壁破裂，进而空气漏出使得气体在肺泡外积聚。
值得注意的是肺泡损伤并不是由大气道内的高压力引起的。
不少实验也证实了这一点，即引起容积伤的原因更多是由于肺泡膨胀的程度而不是大气道里面的压力水平。
实验数据也提示不是由于气道压力“本身”而是跨肺压（Ptp）导致了VALI。
这是我们理解VALI发生机制中非常重要的进步，引发了我们观念上的转变，即VALI不是因为单纯大气道压力高引起，而是肺泡容积超过功能残气量的产生的跨肺压（压力）和过高容积（张力）的结果。
压力被定义为外部负荷作用于结构内部产生的应力。
它是存在于每单位截面积的。
在机械通气的患者中，压力就是指每一次吸气末的跨肺压，它是由作用于肺泡和胸膜间压力的差异而差生。
压力设置不当被认为是VALI的主要原因。
与结构变型相关的压力叫做张力，可用潮气量（Vt）和呼气末肺容积的比值来表示（EELV）。
它与肺容积相关，当潮气量超过功能残气量2倍时出现。
尤其是与正常分布均匀的肺比较，病变的肺顺应性不一，使得有些部位承受了更大的压力和张力。
跨肺压分布不均一使得肺泡过度膨胀，特别是采用大潮气量通气的情况下（10-15ml/kg）。
这一现象可以从“婴儿肺”这一概念很好的解释，就是假设ARDS患者的肺不仅仅僵硬而且体积变小。
因为体积变小，所以“婴儿肺”更容易产生容积伤。
小潮气量通气策略减少了轻到重度ARDS患者的死亡率，这可能跟降低组织压力有关。
然而，ARDSNet推荐的标准体重使用6ml/kg的潮气量，也许并不是理想的策略，因为每一个ARDS患者的情况都不一样，因此应该发展出个体化的通气策略。
2、不张伤
机械通气的潮气量过低也会导致肺损伤。
一些研究发现应用呼气末正压（PEEP）可以减低机械通气的肺损伤。
终末气道和/或肺泡单位的反复开闭会增加局部的剪切力，使得肺泡灌洗液中细胞因子增多，产生不张伤。
总的来说，不张伤是肺泡或者气道在吸气相重新开放所产生的剪切力导致的，然而最近的数据显示来自于肺泡表面张力的正常力才是上皮细胞损伤的关键因素，而且和肺泡开放的速率呈反比。
因此好像是低潮气量产生不张伤的有害因素被大潮气量所带来的组织压力增强了。
表面活性物质不足或者支撑气道开放的力量减少、消失，都会带来气道陷闭。
如实验模型所展示的那样，病变肺部不均一性的特征：
局部不张、僵硬、水肿和肺单位的不稳定，会消耗肺泡表面活性物质。
维持开放的压力，就是应用PEEP在通气周期内有效维持肺的复张，避免终末肺单位的反复开闭，被成为“动态“张力。
另一方面，损伤肺模型中如果终末气道被液体充满（肺泡被淹没而不是陷闭），则应用PEEP对于预防VALI没有作用。
组织上的/解剖上的变数/生物伤
VALI的组织学损伤没有特异性，主要是透明膜形成、肺泡水肿、中性粒细胞浸润和肺泡出血。
肺泡水肿液中蛋白质和嗜酸性物质增加提示毛细血管膜通透性增加和液体重吸收障碍（图1）。
这些组织学变化与机械通气的强度和时间、以及跨肺压过高直接相关。
虽然尽量保持吸气平台压在30cmH2O，但对有些患者来说依然过高。
大潮气量所产生的肺泡外血管静水压升高也会协同损害肺部。
另外，Ⅱ型肺泡上皮细胞肿胀使得Na+-K+ATP酶活性受损。
大潮气量通气所产生的损害与晚期ARDS具有病理特征上的相似，即纤维母细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖。
潮气量过高时，增大的肺表面使得活性物质相对不足和失活，会导致活性物质的损耗并产生：
表面张力增加，不均一的肺泡和终末气道反复开闭所致剪切力增加，血管渗透压增加使得水肿形成，以及肺部免疫调节功能受损（图1）。
生物伤被认为是局部的或者系统的炎症反应在肺部被放大的结果。
最近的临床和实验室研究揭示了VALI生物伤的两个主要危险因素。
第一个因素是损伤的细胞释放大量细胞因子损伤肺部和肺外器官引发多脏器功能不全。
在5cmH2OPEEP的水平下，将潮气量由5ml/kg调制12ml/kg，可在1个小时内观察到循环内细胞因子释放增加。
这些因子包括TNF-α、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白1α、以及肺起源的脂溶性调节因子等都在VALI的发生上扮演了重要作用。
第二个因素被称作机械应力，由于机械力所导致肺部上皮细胞、内皮细胞、基质细胞（ECM）和终末气道的活化，产生信号传导使得炎症因子大量释放。
机械应力使得细胞内信号通路被激活的机制为：
激活压力敏感通道、破话气血屏障、膜相关分子的释放以及细胞-细胞间、细胞-间质间互相激活。
肌动蛋白肌丝是细胞骨架和β整合蛋白尾部的终末压力感受单位,产生细胞内以及细胞外环境间的联系,激活压力敏感的大分子。
细胞内信号转导机制由络氨酸激酶、磷脂酶、GTP酶和基质金属蛋白酶耦合。
在反复循环牵拉下，压力敏感的促炎基因会上调。
左胸下三分之一有边缘非常清晰的阴影，类似于肺栓塞的Hamptonhump征。
阴影的密度较低，呈基底面朝向胸膜的楔形，并与膈肌附着处相连（图1A）。
图1：
通气相关肺损伤（VALI）的病理生理学
3、对肺泡上皮细胞、内皮细胞和基质的作用
肺泡上皮细胞是肺泡水肿形成的决定因素。
机械通气时高气道内正压会导致内皮细胞脱落和Ⅱ型肺泡上皮细胞破坏。
肺内皮细胞是肺泡毛细血管单位的重要组成成分，在呼吸生理中发挥了一系列重要作用:
屏障功能、激素样作用（合成和调节血管活性物质）、旁分泌样作用、且与低氧性肺血管收缩相关（与内皮细胞起源的血管活性物质有关比如一氧化氮）。
脓毒血症相关ARDS显示有内皮细胞肿胀和水肿。
感染与非感染因素都可以激活自身免疫。
病原识别受体感受器能够感受到微生物病原相关的分子模型（从侵入的微生物释放），和损伤相关的分子模型（从死亡细胞和损伤组织中释放）。
接下来，模型识别受体激活自身免疫，通过Toll样受体加剧系统性炎症和肺部损伤。
高强度的机械牵拉与内皮细胞坏死增加、凋亡减少、IL-8水平升高相关。
细胞坏死与肺组织周围的炎症反应相关。
在实验研究中，采用保护性肺通气策略可减少IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α表达，减少终末器官内皮细胞凋亡进而保护器官功能。
体外实验表明，机械压力可诱导人肺泡上皮细胞凋亡。
而且，动物体内实验也显示细胞凋亡通路的破坏可限制肺部炎症和肺损伤，防止发生多脏器功能不全和死亡。
在ARDS患者中，Ranieri
etal.等人发现与传统通气策略比较，保护性肺通气策略可以减少肺泡灌洗液中多形核细胞和促炎因子的数量。
另外，保护性肺通气策略减少了促炎因子的整体水平，这与更好的临床预后有关，因为促炎因子的整体水平越高，多脏器功能不全的评分也越高。
与大潮气量的通气策略不同，至少实验室的研究发现，采用各种肺复张手法（RM）均可以减轻肺损伤。
不同的复张手法中，有一种叫做CPAP30，即保续气道内正压30cmH2O维持30秒；
或者在超过51秒的时间里逐步升高气道内压力并达到CPAP30的标准（STEP51）；
或者每30秒提高5cmH2O的气道内压力，逐步达到30cmH2O并维持30秒（STEP30/30）。
在动物模型试验中，CPAP30出现了内皮细胞损害的标志物。
在肺外原因所致ARDS中，CPAP30和STEP30/30比STEP51显示了更高的血管细胞粘附分子1（VCAM1）水平。
作者得出结论采用逐步提高气道压力而不是维持最大气道内压力的方法对肺部损伤最小。
在脓毒血症引发的ARDS实验模型中，容量负荷过大的实验组，采用肺复张手法与IL-6、细胞间粘附分子1、VCAM1mRNA水平增高相关。
肺泡基质（ECM）由胶原蛋白、弹力纤维、纤维蛋白、层黏蛋白和蛋白多糖组成，可以体现肺的生物机械运动，并在呼气时维持肺泡结构的稳定。
过度膨胀时肺泡壁的僵硬主要受胶原蛋白影响。
整合素粘附受体可将机械力传导至细胞骨架和ECM的间隙内。
发生肺纤维化时Ⅲ型胶原前体mRNA的表达是胶原变型的主要因素。
传导至ECM上的机械力可使肺部张力超过安全阈值引发肺损伤。
大潮气量通气引发的ECM重构主要受气道压坡度和跨肺压坡度影响。
肺修复的机制
高肺容量的情况下，肺泡壁存在弹力变型。
作为对肺损伤的反应，伤口的修复和纤维化均导致上皮细胞向成纤维细胞类型转化（间叶上皮细胞转化）。
细胞膜的完整是存活的必要条件，其修复与密封主要有以下4个机制：
钙离子调节的胞吐作用；
脂质的单侧流动以封闭膜孔道防止钙离子进入细胞内；
损伤侧的离子流量可激活压力反应基因；
促炎瀑布的发生因素比如NF-κB。
与低渗环境比较，高渗环境可减少细胞变型的敏感度和增加修复的几率。
推测可能的机制是由细胞骨架和膜的相互作用调节水的平衡。
1、发病因素
现推测肺损伤是由于“多重打击”模型诱发的。
发病条件比如损伤性的机械通气或者大手术，产生的炎症是第一重打击。
第二重的打击可能是：
输血、损伤性机械通气的延长、误吸、休克、脓毒血症和肺部感染、均可导致额外的肺损伤，产生高发病率和病死率。
诱发和防止VALI的因素见表1。
表1诱发和防止呼吸机相关肺损伤的因素
2、年龄/老年人
Nin等研究了对老年老鼠采用损伤性通气策略发现与年轻老鼠比较，损伤性的通气策略更容易诱发老年老鼠的VALI。
在另一项实验研究中，Setzer等将不同年龄组的健康老鼠使用同样的PEEP但不断增加潮气量。
与年轻老鼠相比，老年老鼠更容易由大潮气量引发肺损伤。
特别是肺内的中性粒细胞数量增加、透明膜形成以及干湿比增加。
校正年龄相关因素后，在特定的炎症因素刺激下（比如非保护性的通气策略），老年老鼠肺内自身免疫阈值降低。
这一现象可以解释为什么ICU内老年患者以及老年ARDS患者存活率降低。
3、容量因素
尽管液体量不足会导致终末器官的损害，但容量负荷过大也会增加肺损伤的发生率。
Broccard等通过研究孤立的兔子肺发现，机械通气期间肺动脉压力增加和肺血管通透性增高、肺出血、水肿以及肺顺应性下降相关。
最近，Lopez-Aguilar等确定了过量输液会加剧VALI的发生。
他们发现肺灌注的强度与肺水肿、通气分布失衡和组织出血相关。
血容量过多与肺泡毛细血管膜分离相关，就像内皮细胞受损与肺泡毛细血管膜通透性增加相关一样。
这导致肺水肿的几率增加。
在出现肺水肿时，由于静水压增加、水肿液按重力梯度沿着胁肋部以及背部分布，使得正常通气的肺泡减少，导
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