原料车间混合机性能验证Word下载.docx

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1.概述4

2.目的4

3.验证风险评估4

4.确认范围8

5.验证组员和相关职责8

6.相关文件9

7.验证内容10

8.验证结果及评价15

9.偏差与处理15

10.验证周期15

1.概述

生化原料车间三维运动混合机主要用作粉碎后脱氧核苷酸钠原料不同亚批混合，该设备在进行实际产品混合过程中，将分别通过固定于混合桶桶体两个机械臂转动，实现混合桶具有多个方向运转动作，当主轴转动时，混合桶即进行自转，同时进行4倍于自转速度作上下、左右、前后摆动，被混合的物料在频繁和迅速的翻动作用下，使得桶内物料扩散、流动与剪切作用，使得物料由各自状态到互相掺杂，实现混合后物料均匀性。

混合桶在三维方向的翻转运动，使得物料在无离心力作用下混合，进一步减少比重偏差，保证了混合物料在短时间内达到理想混合的效果。

在实际生产过程中该设备用作不同亚批脱氧核苷酸钠的混合，因被混合的物料为相对均一物质，不利于混合机混合效果的判断。

故在进行混合机性能过程中，将分别选择甘露醇和乳糖作为模拟混合物，通过评价上述物料混合均匀性，评价三维运动混合机混合效果。

甘露醇和乳糖为固体制剂生产过程中常用辅料，故选择上述辅料不会对三维混合机带入额外活性物质的污染，且上述物料具有很好的水溶性，便于混合验证结束后设备清洁。

甘露醇和乳糖化学性质稳定和物理特性相近，无论是粒度、流动性还是堆密度都比较相近，适合模拟在实际生产过程中不同亚批脱氧核苷酸钠的混合。

2.目的

以文件的形式证明粉针生化原料车间三维运动混合机能实现物料良好的混合效果。

3.验证风险评估

3.1系统识别及明确系统范围

序号

系统名称

系统范围

备注

1

三维运动混合机

旋转混合系统。

3.2法规符合性评估

法规名称

法规要求

相关系统

药品生产质量管理规范（2010年修订）

第七十一条　设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

2

第七十四条　生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。

与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

3

第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

4

第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。

5

第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。

6

第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；

如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。

必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

7

第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。

校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

8

第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门措施，放置粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

3.3系统影响评估和分类

系统

名称

设备系统影响评估项目

系统复杂

有必要进一步风险评估

直接影响

间接影响

无影响

9

NA

√

3.4功能性风险评估及验证策略

风险识别

风险分析

RPN

风险等级

验证要求

功能/步骤名称

输入

失败模式

S

潜在原因

P

现有控制措施

D

物料混合

混合装载量

混合装载数量太大，影响物料混合过程中物料扩散，影响混合的效果。

混合装载数量超过规定最大混合装载量

对脱氧核苷酸钠粉碎后的物料（约30KG）进行混合。

高

按照生产批量进行粉碎后物料混合。

混合装载数量太小，影响混合操作的效率。

混合装载数量太小。

低

混合时间

混合时间太短，被混合物料未来得及充分混合，影响混合的效果。

混合时间定时小于规定的混合时间。

按照产品生产工艺要求的混合时间进行混合。

1.对混合时间定时计时准确性进行确认。

2.对混合时间计时与设备混合运行互锁进行确认。

混合时间太长，影响混合操作的效率。

混合时间定时大于规定的混合时间

混合速度

混合速度太小，不利于混合物料的扩散混合，影响混合效果。

混合速度设定小于规定的混合速度。

混合速度变频设定：

25HZ

1.按照规定的混合速度进行物料混合。

2.检测混合转速。

混合速度太大，加速混合物料扩散混合。

混合速度设定大于规定的混合速度。

混合物料差异

混合物料差异性大，影响物料混合效果。

待混合物料差异性大。

对经粉碎后脱氧核苷酸钠进行混合。

选择正常生产过程中粉碎后的脱氧核苷酸钠进行混合。

混合物料差异性小，利于物料混合效果。

待混合物料差异性小。

混合桶

密封性

混合过程造成物料泄漏。

混合桶密封性不严。

将混合罐体上平盖和下蝶阀固定好，三个固定螺丝拧紧密闭。

12

对混合桶的密封性进行检查。

3.5风险控制

实施并确认基于风险评估所确定的控制措施和验证，确认控制措施有效，从而降低或控制相应风险，否则应重复适宜的功能性风险评估，确定新的控制措施和验证，最终消除、降低或控制风险。

如果系统出现偏差或变更，也应根据偏差或变更项目进行适宜的初步风险评估和功能性风险评估，确认相应的风险控制措施和验证策略，从而消除、降低或控制风险。

3.6风险评估的结论

将参照验证风险评估过程中的验证要求进行验证，包括验证项目的确定、验证相关参数的确定等。

4.确认范围

生化原料车间（B区一楼）三维运动混合机。

经过对三维运动混合机验证相关风险评估，后续需根据所确定的验证项目和验证策略制定相应验证方案并进行验证，验证检测项目如下：

A.混合定时功能确认。

B.混合转速确认。

C.物料混合效果确认。

D.混合桶密封性确认。

5.验证组员和相关职责：

5.1验证

审核和批准验证方案

组织协调验证方案的实施

记录相关方案的修订和偏差

记录和检查方案实施过程中产生的数据

根据变更控制，偏差的要求，组织相关的调查、纠正及预防

协助生产，质量控制QC，质量保证QA执行所有和设备相关的验证

审核和批准方案的修订和偏差

审核和批准相关验证试验结果和验证总结报告

5.2工程

为方案提供支持

确保所有仪器仪表及测试设备在验证之前校准

根据变更控制偏差的要求，制定相关的额报告，参与调查，纠正及预防

审核和批准方案的修订与偏差

5.3生产

确定验证方案

为方案实施提供支持

提供支持验证的相关SOP

生产工艺培训

根据变更控制，偏差的要求，制定有关报告，进行相关的调查、纠正及预防

审核和批准相关方案的修订和偏差

审核和批准验证试验结果和验证总结报告

5.4质量

审核和批准的所有验证方案

验证过程中的质量控制

审核和批准所有验证总结报告

审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等

QC负责样品检测

5.5质量受权人

最终审核和批准的所有验证方案

最终审核和批准所有验证总结报告

最终审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等

6.相关文件

将涉及到本次三维运动混合机性能验证执行过程中的相关操作SOP文件填入下表中

文件名称

文件编号

《DNA混合、分装标准操作规程》

SOP-RW-071

《脱氧核苷酸钠（供口服用）质量标准》

QS-SR-004

7.验证内容

7.1混合机定时功能的确认

7.1.1目的

对自动混合机的自动定时功能进行确认

7.1.2验证测试的设备、仪器及物料

秒表

7.1.3操作步骤

A.粉碎后的脱氧核苷酸钠正常混合操作，混合时间设定为25min，混合转速设定为25HZ，可以选择设备空载运行的情况下或者正常生产混合情况下进行混合定时（25min）功能检查。

B.在启动混合机同时按下秒表，对混合时间进行计时。

C.在设备混合设定时间到时结束混合时，观察设备是否自动停止，并停止混合计时。

D.连续进行3次。

7.1.4接受标准

实测混合时间为设定混合时间±

0.5min。

混合定时结束后设备自动停止运行。

7.1.5验证结果

取样点位置

第一次混合

第二次混合

第三次混合

时间设定25min

实测混合时间

计时结束是否停止

【是】【否】

结果是否合格？

确认人/日期

附件：

偏差：

评论：

审核人：

日期：

7.2混合机转速的确认

7.2.1目的

对自动混合机的设定转速进行确认

7.2.2验证测试的设备、仪器及物料

7.2.3操作步骤

A.三维混合机转速设定以频率进行设定，频率设定和实际转速之间没有直接的线性折算关系，故只对混合转速差异进行确认。

B.在自动混合机的其中的1个机械臂做好一个标记，按照正常生产过程中设备转速设定25HZ,启动设备运行，同时启动计时秒表。

C.记录混合机机械臂转动10圈记录秒表计时。

D.折算混合机混合转速。

7.2.4接受标准

连续进行3次，混合机转速最大与最小转速之间差异小于1。

7.2.5验证结果

混合圈数

10

计数时间

转速（圈/min）

转速差值（MAX-MIN）

7.3脱氧核苷酸钠物料混合效果的确认

7.3.1目的

确认三维运动混合机在进行