纳米粒子在药物载体中的应用文档格式.docx

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2001年，Vallet-Regi等[12]首次尝试将MCM-41用作非甾体抗炎药物布洛芬的载体，开辟了MSNs在医药领域的应用研究。

由于其具有巨大的比表面积和比孔容，可以负载较多的药物，以及丰富的硅羟基易于被修饰或改性，现在MSNs作为药物载体已经广泛用于口服递药和注射以及经皮靶向递药系统中[13]。

NehaShrestha发现多孔硅经壳聚糖修饰后可用于运载口服给药的胰岛素[14]，通过改善胰岛素的跨细胞渗透，增加与肠道细胞黏液层的表面接触，提高细胞的摄入，可用于口服递送蛋白质和多肽。

HOU等[15]用多孔硅作为药物载体递送柔红霉素，治疗视网膜疾病持续时间从几天延长到3个月。

通过调控将纳米粒子孔径从15nm变为95nm，使柔红霉素的释放率增大了63倍，从而调控药物的释放。

未经修饰的MSNs静脉注射后主要通过被动靶向到肝脏、脾等部位。

今年来，也有一些利用配体、抗体、特定基因片段实现MSNs主动靶向的研究报道。

Lu等[16]将叶酸经过APTS硅烷化后，与MSNs表面硅醇基以酰胺键键合，链接在MSNs表面达到主动靶向目的。

目前将MSNs用于主动靶向的研究报道并不多，且多数报道仅限于体外实验，选择的靶向分子仍以叶酸、转铁蛋白、半乳糖等为主。

2.1.2羟基磷灰石纳米粒子

纳米羟基磷灰石（nano-hydroxyaptite，nHAP）是一类多孔性的无机材料，由于其溶解度较高、表面能较高，具有优良的生物相容性以及与蛋白质分子的高亲和性，已被广泛用于蛋白缓释药物载体。

滕利荣等[17]以羟基磷灰石纳米粒子为载体，吸附牛血清白蛋白并考察了影响其吸附的因素，同时测定了羟基磷灰石纳米粒子-牛血清白蛋白复合物的体外释放度，结果表明羟基磷灰石纳米粒子能够作为蛋白类缓释药物的载体。

2.1.3氧化石墨烯

氧化石墨烯（grapheneoxide，GO）是碳家族的一种新型二维纳米材料，表面含有羧基、羟基、环氧基等丰富的官能团，能增强氧化石墨烯的分散性、亲水性以及对聚合物的兼容性，有超大的比表面积。

在很多方面的应用研究取得了很好的成果，但在药物载体方面潜在价值的研究还处在初级阶段。

在大多数情况下，药物和石墨烯为基础的材料之间的相互作用是非共价键。

除了非共价相互作用，它们之间也存在共价相互作用。

例如，化疗药物1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU）-可以通过酯化反应与PAA氧化石墨烯相结合，用于治疗恶性脑肿瘤[31]。

这种纳米载体系统，提高了药物的热稳定性显著延长BCNU的半衰期，药物的释放通过酯键的水解来控制。

吴少玲[4]究氧化石墨烯作为药物载体时，发现氧化石墨烯具有很强的载药能力，研究影响氧化石墨烯对抗血液肿瘤药物（多柔比星）的载药能力的因素时，发现温度的变化、pH值的改变、氧化石墨烯的加入量能影响氧化石墨烯对抗血液肿瘤药物（多柔比星）的载药能力。

2.2金属纳米粒子

2.2.1磁性纳米粒子

磁性纳米粒子（magneticnanoparticles,MNP）是一类智能型的材料，具有纳米材料和磁性材料双重性质。

磁性纳米粒子可以直接作用肿瘤细胞，还可以协同外加磁场作用于肿瘤细胞，同时也可以作为药物载体作用于肿瘤细胞[18]。

将磁性纳米粒子表面包裹高分子材料后与蛋白质结合，作为药物载体注入到体内，在外加磁场的作用下，通过磁性纳米粒子的磁导向，使其向病变部位移动，从而达到定向治疗的目的。

一方面可以提高药物对病变部位的靶向性，从而提高治疗效果、降低毒副作用，另一方面还可以达到缓释的目的。

夏婷[19]等发现Fe3O4纳米粒子在0.555～3.310mg/ml范围内均可抑制HepG-2细胞增殖，且对HepG-2细胞的生长抑制呈剂量依赖性。

龚连生等[20]把磁性阿霉素白蛋白纳米粒注射入移植性肝癌模型的大鼠肝动脉，并在肝肿瘤区外加磁场，实验结果显示大片肿瘤组织坏死，说明磁性阿霉素白蛋白纳米粒具有很强的抗肿瘤作用。

信涛[21]等乳化-超声-加热固化法制备了抗肿瘤靶向药物碘化油磁性纳米颗粒，并将其注入荷瘤大鼠肝固有动脉中，结果显示碘化油磁性纳米颗粒作用于肝肿瘤之后，肝癌细胞出现大量凋亡与坏死。

2.2.2金纳米粒子

纳米金是指直径在0.5～250nm的金超微粒子，自身具有一定生物活性，也可以作为载体负载药物[22]。

Mukherjee等[23]发现纳米金可以阻断VEGF165和bFGF这两种具有肝素结合点的蛋白与相应受体的结合，达到抑制细胞增殖的目的。

纳米金在作为药物载体时,通过形成金-硫（Au-S）配位键，含巯基的化合物可以在纳米金表面进行自组装，得到稳定的纳米粒子，从而将药物负载在纳米金表面。

Asadishad等[24]以巯基化PEG-1500修饰纳米金，在PEG的另一端上连接上叶酸和多柔比星。

细胞实验表明，该复合物对叶酸受体表达丰富的人口腔表皮样癌细胞（KB细胞）和人肺腺癌细胞A549的毒性均大于多柔比星;

但对正常细胞人前皮肤纤维细胞（humanforeskinfibroblast，HFF）的毒性要小，显示出一定的靶向性。

2.2.3层状双金属氢氧化物

层状双金属氢氧化物（layereddoublehydroxides，LDHs）由二价金属离子及三价金属离子组成，层状结构有记忆效应，其层间的阴离子可交换，有特殊的酸碱性、荧光性质、热稳定性。

利用LDHs作为药物载体，能有效地控制药物释放，可提高药物输送效率[25]。

LDHs表面存在大量的羟基，便于进行表面功能化修饰，增强靶向性，避免被巨噬细胞吞噬而从人体内清除，提高药物的输送效率。

Gao等[26]通过共沉淀法在LDHs层间成功地嵌入维生素C，维生素C的阴离子垂直插于LDHs层间，热稳定性显著增强。

通过离子交换反应来释放维生素C，延长释放时间。

3、智能纳米粒子

刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下发生结构、形状、性能改变的纳米粒子。

利用这种刺激响应性可调节纳米粒子的某种宏观行为，故而刺激响应型聚合物纳米粒子也被称为智能纳米粒子。

根据刺激信号的不同，刺激响应型纳米粒子可分为pH、温度、磁场、光、超声、酶、化学物质等类型[27]。

其中以pH、温度、光等最为常见。

3.1pH敏感纳米粒子

pH敏感聚合物的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分。

通常的pH敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH敏感单元而达到pH响应的目的。

随着pH的改变载体中的pH敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解，从而调控所负载药物的释放。

Park[28]等将阿霉素（ADR）通过pH敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH敏感纳米粒子，研究发现:

在生理pH值下（7.4），该载药聚合物纳米粒子非常稳定，而当pH值降到5~6之间时（对应内涵体及溶酶体的环境pH），ADR开始迅速释放，从而发挥药效。

3.2温度敏感纳米粒子

温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成。

此类聚合物都有一个临界溶解温度（CST）。

当低于某个温度时聚合物是水溶性的，但当温度高于此温度时却变成水不溶性的。

其中报道最多的是氮取代的丙烯酰胺类聚合物，最常见的为聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）。

Gao等[29]开发了一种基于PNIPAAm接枝三甲基壳聚糖共聚物的温敏纳米粒子，并将其用于基因载体。

通过改变温度，比如在25℃时，该温敏的基因载体转染效果大为提高。

3.3光敏感纳米粒子

光刺激响应纳米粒子的制备通常是在聚合物的主链中引入光敏基团，比如偶氮苯，二苯乙烯，三苯甲烷等。

在光照条件下，以上基团会发生结构、极性等变化并进一步引起整个纳米粒子产生形态变化，从而引起药物的释放。

Kim等[30]以一类末端含有两种光敏基团2-硝基苯酯或偶氮苯的一种枝化分子为前驱体，将药物载入其空腔，制备成载药纳米胶囊。

研究发现该载药纳米胶囊在紫外光照射下形态发生改变从而明显加速药物的释放。

4、小结

目前纳米粒的载体材料多使用天然或合成的可降解的高分子化合物，但天然化合物制备工艺复杂，有时会导致抗原反应，合成材料又缺乏足够的生物相容性，且由于本身的不稳定性及生物安全性限制了它们在临床中的应用。

所以还需根据高分子材料降解速率和药物性质对聚合物进行分子设计，开发出高安全性生物材料。

近年来，无机纳米材料在靶向给药、药物缓控释等方面表现出良好的应用前景，但目前的研究大多处于试验阶段。

相信随着现代化技术的不断发展，无机纳米药物载体也将在人类重大疾病的诊断、治疗、预防等方面发挥重大的作用。

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